La diabéto, c'est rigolo!

       Le diabète est une pathologie fréquente touchant 5% de la population française (1). Il me parait donc nécessaire de maitriser le suivi de ces patients et les traitements utilisés dans cette pathologie quand on est médecin généraliste. Or la diabétologie est une discipline qui avance plus vite que les recommandations, dépassées en quelques mois, et je ne doute pas que ce billet devienne en partie obsolète dans un an tout au plus. Une de mes motivations à écrire ce billet, outre le faite que j’aime la diabétologie, est qu’un certain nombre d’études que je vais citer ne sont pas connues, malgré une méthodologie adapté et des résultats plus que pertinents. De fait, je ne les ai jamais vus citées dans la Revue Prescrire ou dans les congrès de médecine générale faisant le point sur les traitements du diabète (certains, autres sont simplement trop récents). Et comme je trouve

ça regrettable, je mettrais donc en gras ces études dans le texte pour que d’autres donnent leur avis dessus.

1/ Objectifs glycémiques

Le problème du diabète, c’est justement que l’équilibre du diabète se base sur un critère intermédiaire, l’hémoglobine glyquée (HbA1C). C'est-à-dire que pour espérer une diminution des complications du diabète, on tente de baisser le taux de sucre dans le sang. La question est donc de savoir si l’HbA1C est un bon critère, qui reflète le risque cardiovasculaire, ou si c’est simplement un facteur évoluant de façon parallèle à l’évolution du diabète mais qui ne reflète pas l’état cardiovasculaire du patient.

               

Les objectifs glycémiques actuels ont été définis grâce aux études UKPDS33(2),  UKPDS 34 (3), ADVANCE(4) et  ACCORD (5) qui évaluaient la survie, la survenue de microangiopathies, de macroangiopathie et les effets indésirables des traitements en comparant des groupes de patients avec un traitement "conventionnel" ou un traitement "intensif" (vous trouverez ci-contre, un tableau issu de la revue prescrire récapitulant ces différentes études). Ainsi, en s'appuyant sur les recommandations étrangères britanniques et américaines, la HAS a proposé une simplification des objectifs glycémiques, en accord avec les résultats de ces études et avec la pratique de nombreux spécialistes. Il faut donc viser une HbA1c à 7%  chez la plupart des diabétiques, sauf:

- Les patients récemment diagnostiqués, pour qui l'objectif est de 6,5%

- Les patients avec une comorbidité ou atteinte cardiovasculaire évoluée pour qui l'objectif est de 8%

- Les patients dépendants polypathologiques avec une espérance de vie réduite pour lesquels l'objectif est de  9% (6)

Quand on reprend les études précédemment citées, on retrouve qu’un traitement intensif causait significativement plus d'hypoglycémies sévères, et que viser un contrôle glycémique avec une HbA1c inférieure à 6% augmentait la mortalité globale. Les évènements cardio-vasculaires étaient majorés quand l'HbA1c était supérieure à 8% ou inférieure à 6% et la survenue d'évènements microangiopathiques était diminuée significativement avec une HbA1c inférieure à 7%, mais ce dernier point était évalué par l’utilisation de photocoagulation rétinienne, et les résultats ne sont pas valables pour l’apparition d’une rétinopathie, une néphropathie ou une neuropathie.

Le problème de ces études plutôt anciennes, c’est la méthodologie, qui comporte de nombreux biais et qui font douter de la pertinence de ces objectifs (7,8). Une méta-analyse des « grands » essai diabétologiques publiée en 2009 ne retrouvait d’ailleurs pas de différence significative sur la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toute cause en comparant un traitement intensif à un traitement standard (9). Pour que vous vous rendiez compte, voici le forest plot :

Le deuxième problème lié à la mesure de l’HbA1C est sa variabilité en fonction de nombreuses conditions, comme les hémoglobinopathies, ce qui en fait un mauvais marqueur. Un article du JAMA revient sur les facteurs modifiant l’HbA1C et propose des solutions proposées sont le suivi par la glycémie à jeun ou par le dosage de la fructosamine, reflétant les glycémies du mois précédent (N= 200-285µmol/L)(10). 

Pour conclure cette partie sur les objectif d’HbA1C, ce qui ressort quand même, c’est que trop baisser l’HbA1C est délétère, et ne pas la baisser augmente la mortalité, probablement en partie à cause de complications métaboliques liées à l’excès de sucre (comme le coma hyper-osmolaire….), mais que pour interpréter une HbA1C, il faut vérifier qu’elle soit interprétable ! Avec tout ça, on a du mal à croire dur comme fer aux cibles précises d’HbA1C qui sont recommandées dans tous les pays.

2/ Les traitement du diabète:

               

                Du coup, on se demande comment traiter les patients diabétiques. Y’a-t-il quand même quelques molécules qui ont montré un bénéfice en terme de morbimortalité et pas seulement en terme de « baisse d’HbA1C » ?

                Je ne ferais que citer très rapidement sur les glinides, des médicaments hypoglycémiants et les inhibiteurs de l'alpha-1 glucosidase diminuent l'absorption du glucose, qui sont sans bénéfice démontré sur la morbi-mortalité, pour passer aux molécules plus intéressantes. Les glitazones ont quant à elles été retirées du marché français à cause d’une augmentation du risque de cancer de vessie sans bénéfice non plus sur la morbimortalité (comme quoi, quand il y a pas de bénéfice clinique, les instances du médicament reconnaissent parfois que ça ne sert à rien)(11).

a)      La metformine

                Les biguanides sont essentiellement représentés par la Metformine. C'est le principal médicament à utiliser dans le diabète. En effet, c'est le seul anti-diabétique oral (ADO) ayant réussi a démontrer un bénéfice clinique. Dans UKPDS 34, on retrouve des baisses significatives de la mortalité globale (RR: 0,64 , IC95% [0.45-0.91]) et des infarctus (RR: 0,61 , IC95% [0.41-0.89]). Compte tenu des biais de cette étude(12), des méta-analyses ont été effectuées et elles divergent : certaines retrouvent que la metformine diminuait la mortalité cardiovasculaire (OR = 0,74 , p = 0,02) (13), alors que pour d’autres, il n’y avait pas de diminution de cette mortalité ni de mortalité globale(14).

                Peu d’études avaient étudié les microangiopathies. C’est chose faite avec une étude de cohorte anglaise, qui retrouve que la metformine est le seul traitement du diabète à diminuer le risque d’amputation (de 30%) , de cécité (de 30%) et de néphropathie (de 60%) (15).

                La metformine reste donc un médicament avec une balance bénéfice risque plus favorable, même d’après La Revue Prescrire (11) et est donc à prescrire prioritairement. Il faut noter que  l’effet sur les microangiopathies semble se produire indépendamment de l’HbA1C, ce qui pourrait signifier qu’un traitement par metformine est souhaitable tant que l’HbA1C est supérieure à 6% (parce qu’en dessous, le risque de mortalité augmente, rappelez vous la première partie du billet…)

Dans la pratique, on essaye donc de l'introduire progressivement jusqu'a dose maximale tolérée soit 850mg trois fois par jour, sachant qu'une dose supérieur n'apporte pas de bénéfice significatif en terme de diminution d'HbA1c aux prix d'une augmentation des effets indésirables digestifs.

                En cas de mauvaise tolérance du chlorhydrate de metformine (Glucophage) , il est possible de prescrire de la Metformine embonate (Stagid) dont un comprimé de 700mg correspond à 280mg de metformine alors que 500mg de chlorhydrate de Metformine contient 390mg de Metformine(16) (à vos calculettes !).

               

b)      Les sulfamides hypoglycémiants

                Dans l'étude UKPDS 33, le traitement intensif par sulfamide hypoglycémiant a montré une diminution du risque de microangiopathie de 25%, essentiellement lié à la baisse de la photocoagulation panrétinienne (tout de suite c’est moins vendeur) (2) Il n'y a pas eu d'effet sur la mortalité. Les sulfamides hypoglycémiants ont une balance bénéfice risque favorable. Le glibenclamide est un des mieux évalués et est à privilégier parmi les médicaments de la classe (17).

                La demi-vie du glibenclamide est relativement courte 4 à 11 heures, et doit être pris avant les principaux repas(16). Cependant, au long cours, l'équilibre des concentrations atteint n'oblige pas à diviser la prise. L'adaptation de la posologie des sulfamides  s'effectue sur la glycémie à jeun de 19heures (idéalement 17heures).

               

c)       Les incrétines

                Les incrétines (anti-DPP4 et analogues du GLP-1) peuvent être responsables d'effets indésirables rares mais sévères comme des pancréatites, des déficits immunitaires, des atteintes cutanées, ce qui rend leur balance bénéfice risque peu favorable (18). On peut lire partout que ces médicaments n’ont pas démontré de bénéfice en termes de morbimortalité. Les preuves d’efficacité ont tardé mais semblent arriver néanmoins quand on va les chercher. Concernant les inhibiteurs de DPP-4, une métaanalyse de 70 essais publié et non publiés (avec un très beau funel plot montrant que les essais non publiés ont bien été inclus) retrouve une diminution des complications cardiovasculaires majeurs de 30% (dont les infarctus du moycarde) et de la mortalité globale de 60%, sans baisse de la mortalité cardiovasculaire (19). En France, seule la sitagliptine est rembourséeet recommandée, mais n’a pas un niveau de preuve plus faible que les autres.

[EDIT 19/12/2016:

Une méta-analyse sur les inhibiteurs de DPP-4 de très bonne qualité vient d'être publiée. Les auteurs ont fait un funel plot montrant qu'il n'y a pas de biais de publication et ont finalement inclus une trentaine d'études. Ils retrouve une absence de bénéfice de mortalité globale, cardiovasculaire ou d'évènements cardiovasculaires parmi les presque 55 000 patients analysés. Cependant, il y avait significativement plus de pancréatites aigues et d'insuffisance cardiaque!

Cette méta-analyse a donc été effectuée 3 ans après celle que j'avais présenté juste au dessus et qui retrouvait un bénéfice en terme de prévention de mortalité totale et d'évènements cardiovasculaire. Il lui avait été reproché d'inclure des études de courte durée et de qualité médiocres, qui ont été exclues de la méta-analyse récente (qui au final, avec les études nouvelles, a inclus quand même plus de patients). Malheureusement, il  n'y a pas eu d'analyse molécule par molécule pour voir si une se détachait néanmoins par rapport aux autres, car dans l'ancienne méta-analyse, la saxagliptine et vitagliptine portaient à elle seule les résultats cliniques retrouvés. Bref, peut être un bénéfice avec certaines molécules, mais pas de façon "globale" mais un risque quasi-certain de pancréatite et d'insuffisance cardiaque. ]

Pour les analogues du GLP-1, les résultats tout récents de l’étude LEADER (20), étudiant le liraglutide, retrouvent, en incluant des patients en prévention secondaire avec une HbA1C >7%, que les évènements cardiovasculaires sont diminués de 13% et la mortalité globale de 15%. Je dis en prévention secondaire uniquement, car il y a une interaction significative divergente dans l’analyses des résultats sur ce point : les patients en prévention primaire n’avaient pas du tout leurs risques de mortalité et d’évènement cardiovasculaire diminué.

               

d)      Les inhibiteurs de SGLT-2

Enfin, les médicaments réduisant la réabsorption du glucose au niveau rénal ont été récemment mis sur le marché (partout, sauf en France ! mais ça ne saurait tarder…) Ce sont les inhibiteurs de la SGLT-2 dont les effets indésirables sont mal cernés et sont essentiellement des infections urinaires et mycoses génitales, des atteintes osseuses, hépatiques. Cependant, il y a un an, l’étude EMPA-REG Outcome retrouvait chez des patients en prévention secondaire avec une HbA1C entre 7% et 9%, une diminution des évènements cardiovasculaires de 14% et de la mortalité globale de 32% (21)! Par ailleurs, dans cette population, le risque de néphropathie était également diminué(22), mais le médicament était sans effet sur les autres microangipathies. Seule l’empagliflozine a réussi a démontrer de tels résultats. La canaglifloxine et dapafliflozine baissent uniquement l’HbA1C.

e)      L’insuline

                Enfin, le dernier recours est l’insuline. La mise en place d'une insulinothérapie en ville peut se faire facilement si le patient accepte les injections et est en mesure de comprendre le traitement. Il peut être aidé si nécessaire par l'intervention d'un infirmier au domicile pour surveiller et adapter l'insuline selon un protocole prédéfini. C'est un traitement qui se prépare. Il faut en parler au patient avant qu'il soit au stade ou l'insuline est le seul traitement qui puisse être efficace pour lui. Pour accompagner la mise en place de ce traitement de référence du diabète, des fiches d'information-patient peuvent être utiles.

L'utilisation d'une insuline NPH en 1ère intention en cas de choix d'introduire une insulinothérapie est conforme aux données bibliographique, cependant, le risque d'hypoglycémie est supérieur chez certains patients, et la stabilité des insulines lentes dont l'efficacité est identique aux NPH incite à les utiliser préférentiellement.

                Il s'agit d'introduire progressivement une insuline lente (type lantus) en une injection par jour. Il faut débuter à 6-8UI par jour et augmenter progressivement jusqu'à obtenir des glycémies à jeun entre 1,00 et  1,20g/L, avant d'essayer de réduire d'avantage la glycémie selon l'état et l'objectif d'HbA1c du patient. La dose d'insuline atteint fréquemment  0,5UI/kg , il faut donc prévenir le patient de l'augmentation normale des doses, et que cela ne correspond pas à une inefficacité du traitement. En cas de rétinopathie diabétique, il faut avoir des objectifs modérés pour ne pas risquer d'aggraver cette atteinte ophtalmologique. Les insulines « ultra-lentes » sont désormais disponibles mais sans preuve d’efficacité clinique.

                La surveillance glycémique doit être intensifiée en début de traitement, pour surveiller l'apparition d'hypoglycémies, notamment la nuit ou vers 17 heures.  L'adaptation de la dose se fait ensuite uniquement sur la glycémie à jeun du matin.

                Il peut apparaitre des discordances entre une glycémie a jeun a 8h parfaite et une HbA1C élevée (supérieure à 8%). Dans ce cas, après avoir éliminé les facteurs rendant l’HbA1C non interprétable (cf. partie 1 une fois de plus), il faut rechercher des hyperglycémies post prandiales, et discuter d'adresser le patient à un spécialiste pour l'ajout d'insuline rapide à un moment de la journée. Les schémas basal-bolus sont rares dans le diabète de type 2, c’est pour ça que je préfère prendre l’avis d’un dibétologue à ce moment là quand même.

                En terme d’efficacité clinique, l’insuline semblait diminuer le risque de photocoagulation rétinienne(23), mais fait moins bien que les autres traitements avec une surmortalité et significativement d’avantage des microangiopathies (15,24), mais c’est le seul traitement qui n’a quasiment pas de contre-indication et qui permet quand même de baisser la glycémie pour éviter les complication liées à l’hyperosmolarité.

                Selon les diabétologues, le concept de profil du patient peut être pris en compte : insulinorésistant (avec surpoids, dyslipidémie…) ou insulinopénique (plutôt maigre, diabète découvert chez un patient de plus de 80 ans…) chez qui l’insulinothérapie sera plus rapidement proposé.

f)       Les associations

D’après les recommandations de la HAS, les sulfamides sont à ajouter en cas d’équilibre insatisfaisant sous metformine. Cependant, l’association de la metformine à un sulfamide entraine une surmortalité (8,25). Une autre association est donc à préférer. Certains préconisent  d’associer directement metformine et insuline plutôt que metformine et sulfamides. Malheureusement, l’association avec l’insuline augmente encore la mortalité par rapport à l’association avec sulfamide, et ce de 44% (26)! L’association metformine-incrétine semble être à privilégier.

3/ La prévention cardiovasculaire du patient diabétique

Les traitements anti-diabétiques n’étant visiblement pas une panacée pour diminuer les complications cardiovasculaires des patients diabétiques en prévention primaire, il faut sur tourner sur les traitements plus conventionnels.

Tout d’abord, les règles hygiénodiététiques, qui sont les piliers du traitement du diabète, avec le régime méditerranéen, seul régime « complet » ayant prouvé une diminution des évènemenst cardiovasculaires (surtout des AVC) chez tout le monde et en particulier chez les patients diabétiques (l’analyses en sous groupe retrouve des résultats significatifs chez les diabétiques et non significatifs chez les non diabétiques)(27). 

Concernant le traitement par aspirine, le bénéfice ne semble pas clairement établi, malgré les recommandations HAS qui recommandent ce traitement en cas de diabète à haut risque (diabète avec 2 facteurs de risque cardiovasculaire (28). Cependant, chez les hommes, ce traitement diminuait significativement le risque d’infarctus non mortel de 47% (OR:0.57, IC[0.34 -0.94]). Cette métaanalyse ne permettait pas de conclure pour les femmes, mais l’étude « Women Health Study » avait retrouvé que le bénéfice sur les AVC était surtout lié à l’effet chez les patientes diabétiques (29). Compte tenu des bénéfices avancés par les recommandations américaines (USPSTF) de prescrire de l’aspirine aux patient à risque cardiovasculaire élevé pour la prévention cardiovasculaire (infarctus chez l’homme et AVC chez la femme) ET la prévention du cancer colorectal (30), je pense qu’il y a effectivement un bénéfice à traiter préventivement les patients diabétiques même à risque modéré.

Concernant les statines en prévention primaire, l’étude HPS a démontré que chez des patients avec un cholestérol total supérieur à 1,35g/L et du diabète (ou de l’HTA), un traitement par simvastatine 40mg/j, quelque soit le taux de cholestérol final, diminue de 25% le risque d’évènement cardiovasculaire(31). L’atorvastatine est également une option démontrée en prévention primaire chez le diabétique, mais pas la pravastatine (pas assez de diabétiques dans WOSCOPS) (32). En cas de statine non tolérée, la question des fibrates se posent. On peut lire partout qu’il n’y a pas d’efficacité des fibrates en prévention primaire, peut être une efficacité du gemfibrozil en prévention secondaire (33).  C’était sans compter sur une étude de Diabetologia (FIELD) publiée en 2014 : un essai contrôlé randomisé  chez des diabétiques en prévention primaire retrouvait une diminution de l’ensemble des évènements cardiovasculaires (p= 0,004) (avec un effet supérieur chez les femmes que chez les hommes)(34).Concernant les microangiopathies, un article ancillaire de cette étude Lancet a également démontré que le fénofibrate diminuait le risque de progression des rétinopathies (35). Tout ça pour dire, que l’effet des fibrates semble inférieur à celui des statines, mais si un fibrate est introduit parce que la simvastatine ou l’atorvastatine ne sont pas tolérées, le fenofibrate me semble à préférer. (Pour mémoire, l’atorvastatine n’a pas l’AMM ni démontré de bénéfice en prévention secondaire).

Les études HOPE et micro-HOPE incluaient des patients diabétiques avec un facteur de risque cardiovasculaire ou un antécédent cardiovasculaire. La prescription de ramipril à la dose de 10mg/j diminuait la mortalité totale de 24% et la survenue d’un évènement cardiovasculaire de 25% et ce quelque soit la baisse de pression artérielle(36). Le CNGE parle d’un bénéfice même en l’absence d’hypertension(8), mais c’est débattu également car les recommandations américaines dans l’HTA(37) ne recommandent pas un IEC chez le diabétique sans néphropathie. L’étude HOPE-3 ne retrouve pas de bénéfice à un traitement par sartan en l’absence d’HTA (38), et l’étude ACCORD retrouvait qu’un surtraitement antihypertensif chez le diabétique était néfaste (5). Pour ce qui est de la question du choix entre IEC et sartan chez les patients diabétiques, les sartans ne réduisent pas la mortalité (contrairement aux IEC) et sont associés à un risque d’infarctus supérieur en comparaison avec les IEC (39,40).

Ma petite cuisine personnelle

4/ Suivi des patients diabétiques:

                Pour finir, je vais parler du suivi des patients. Les complications du diabète sont nombreuses et nécessitent un suivi régulier et organisé. Il s'agit de dépister et surveiller les microangiopathies par l'examen du fond de l'œil pour la rétinopathie, la fonction rénale et l'apparition d'une microalbuminurie pour la néphropathie et la recherche de troubles sensitifs des membres inférieures grâce à un monofilament et un diapason.

                J'ai remarqué que le test au monofilament était fait de façon différente par de nombreux médecins, y compris diabétologues. Des recommandations HAS ont établies qu'il devait être effectué au niveau de trois sites: la face plantaire de la tête du premier métatarsien, de la tête du cinquième métatarsien et la pulpe de l’hallux. Chaque zone doit être testée trois fois en tenant compte d'une pression "factice". Le risque d'ulcération du pied est présent en cas de deux mauvaises réponses sur un même site (41).

La fréquence du suivi du diabète est décrite par l'HAS (42). Une consultation de suivi doit avoir lieu tous les 3 mois, et comporter un examen clinique avec examen cardiovasculaire, un contrôle de l'HbA1c et une réévaluation de la tolérance et de l'efficacité les traitements. Ce qui apparait en toute petites lignes, c’est que « si l’objectif est atteint  et qu’il n’y a pas de modification de traitement », le suivi par HbA1C peut avoir lieu tous les 6 mois, mais du coup : ça ne rentre plus dans le ROSP ! Enfin, pour ce qui est de l’ECG annuel, il semble que les donnes de la science ne démontrent pas de bénéfice. Selon moi, l’ECG d’effort tous les 5 ans est   nécessaire, et l’ECG annuel est à discuter selon les co-facteurs de risque cardiovasculaire du patient.

Voilà pour cette synthèse bibliographique absolument pas synthétique de la prise en charge du diabétique d’après mes recherches. Je pensais que ça serait simple en utilisant la base de RSCA que j’avais fait étant interne, mais, comme je l’ai dit, c’était vite dépassé. Bref, n’hésitez pas à faire des commentaires, regarder les études « peu connues », à critiquer mon algorithme perso (je sais que vous allez me reprendre sur les gliptines, mais pas avant d’avoir analysé les études que j’ai citées pour justifier bien sur !) . En espérant que ce soit utiles à d’autres que moi. A très vite !

Retrouvez également mes autres réflexions sur : le vaccin anti HPV, les médicaments cardiovasculaires et la dépendance alcoolique !

@Dr_Agibus

BIBLIOGRAPHIE:

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7.            La recommandation de la HAS/ANSM intitulée « stratégies médicamenteuses du contrôle glycémique du diabète de type 2 » doit être modifiée - Avril 2013 [Internet]. [cité 21 juin 2016]. Disponible sur: http://www.cnge.fr/conseil_scientifique/productions_du_conseil_scientifique/la_recommandation_de_la_hasansm_intitulee_strategi/

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