La dépression sans pression !

Bonjour, voilà un moment que j'ai besoin de repères, au milieu de tous les articles sur la dépression contenus dans les Dragi Webdo, pour prendre en charge les nombreux patients atteintes de syndrome dépressifs majeurs au cabinet. Il y avait longtemps que je n'avais pas fait de billet thématisé sur une pathologie. C'est donc le tour des syndromes dépressifs! (Oui, il faudrait aussi que j'en fasse un sur les dyslipidémies...)

1/ dépistage

Tout d’abord, parlons de dépistage. La dépression est une pathologie fréquente atteignant près de 10% de la population générale [1]. Ce n’est pas qu’une pathologie, c’est une comorbidité, associée aux douleurs chroniques, à la BPCO, aux maladies cardiovasculaires...[2–4] Et inversement, chacune de ces pathologies devrait faire rechercher une dépression associée. Il s'agit d'un dépistage ciblé et non en population générale et nous allons voir quand et comment dépister la dépression à différents moments.

Le plus simple pour du dépistage (notamment chez les patients avec co-morbidités ou symptômes potentiellement évocateurs n'appartenant pas à une autre catégorie décrite après) est certainement le 2-questions screen [5] , avec une sensibilité de 92% et une spécificité de 78% en le comparant aux autres échelles :

- Vous sentez vous déprimé?

- Avez-vous une perte d'intérêt pour les choses qui vous plaisaient avant?

Le PHQ-9 est également possible et utilisable, mais est un peu plus long. Il est utilisable pour du dépistage en médecine générale avec une sensibilité de 73% et une spécificité de 98%.

Chez l’adolescent, la HAS a publié un guide de prise en charge de la dépression. Le plus important étant de repérer les signes lors de l’entretien car il est difficile de faire parler un ado sur le sujet[6]. La HAS recommande un dépistage par l’ADRS qui est un peu long à mon avis et par le TSTS-CAFARD qui est dépassé. Il est donc préférable de se référer au BITS qui est l’actualisation du TSTS-CAFARD :

On continue dans l’ordre chronologique des dépistages, et les sociétés savantes américaines sont en faveur d'un dépistage et d'une prise en charge précoce de la dépression du post-partum, en adressant pour des thérapies comportementales et thérapies interpersonnelles, les patients avec facteurs de risque: antécédent dépression ou symptômes dépressifs actuels et facteurs économiques et sociaux (faibles revenus, âge jeune, mono-parentalité etc...)[7].

Chez la personne âgée, le dépistage de la dépression en médecine générale passe surtout par le GDS ou le mini-GDS [8], une réponse positive aux questions 1, 2 ou 4, ou négative à la question 3 doit faire rechercher de façon plus précise une dépression: 

- Vous sentez-vous souvent découragé(e) et triste ?

- Avez-vous le sentiment que votre vie est vide ?

- Êtes-vous heureux (se) (bien) la plupart du temps ?

- Avez-vous l'impression que votre situation est désespérée ?

2/ Diagnostic

Concernant le diagnostic, les recommandations de la HAS de 2017 sont cohérentes aux données internationales[1,9,10]. Ainsi, le diagnostic d’épisode dépressif caractérisé (anciennement épisode dépressif « majeur » alors que le « majeur » ne correspondait pas à une caractéristique de sévérité) ne dépend pas d’échelles, mais repose sur la présence d’au moins 2 symptômes principaux et d’au moins 2 symptômes associés depuis au moins 2 semaines:

La sévérité du trouble est ensuite évaluée selon le nombre de symptômes principaux et associés. C’est l’évaluation de la sévérité qui permettra de déterminer la prise en charge :

Cependant, la cotation ALQP003 (permettant de coter une consultation annuelle d’évaluation de troubles dépressif à 69,12€), est conditionnée par la réalisation d’un test (MADRS, Hamilton, Beck, MMPI, STAI) bien que l'impression clinique du médecin soit aussi bonne que l'utilisation d'un de ces tests (et là, je ne trouve plus la ref, alors si quequ'un l'avait, je mettrai le billet à jour!).

- Un des plus couramment utilisé est donc le questionnaire de Hamilton. Il comporte 21 items, et un épisode caractérisé sévère est défini par un score ≥ 24 (ou >26 selon les études). Mais il est peu adapté en médecine de ville.

- L’alternative principale est le questionnaire de Beck (BDI-II) comportant 21 items pour lequel un épisode dépressif caractérisé sévère correspond à un score > 29.

Il faut ensuite évaluer le risque suicidaire [9,11]. L’urgence étant dans le risque suicidaire élevé :  la planification est claire, le passage à l’acte est prévu pour les jours qui viennent, il est coupé de ses émotions (rationalise  sa décision ou est très émotif, agité, troublé), il se sent complètement immobilisé par la dépression ou dans un état de grande agitation, il a une douleur et une expression de la souffrance omniprésentes ou complètement tues, il a un accès direct et immédiat à un moyen de se suicider, il a le sentiment d’avoir tout fait et tout essayé, et il est très isolé.

Un questionnaire (Columbia Suicide Severity Rating Scale) peut permettre de l’évaluer en quelques questions (version française par moi) :

- Dans les dernières semaines, avez-vous souhaité être mort ?
- Dans les dernières semaines, avez-vous ressenti que, vous ou votre famille, seriez mieux si vous étiez mort ?
- Dans les dernières semaines, avez-vous pensé à vous suicider ?
- Avez-vous déjà essayé de vous suicider ? Si oui, quand  et comment ?
- En ce moment, pensez-vous à vous suicider ? Si oui, pouvez-vous décrire ces pensées ?

Enfin, recherche une cause somatique (hypothyroïdie, maladie neuro-dégénérative, abus de substances, iatrogénie)  ou un diagnostic différentiel comme le trouble bipolaire à évoquer notamment devant tout trouble dépressif, notamment entre 15 et 25 ans, ou multiples, ou avec antécédents familiaux de bipolarité, ou avec symptômes hypomaniaques, ou en cas de réponse atypique aux antidépresseurs.[9,12](On peut utiliser le Mood Disorder Questionnaire ou le test d'hypomanie d'Angst pour ça, mais je m'égarre.)

3/ Prise en charge

La prise en charge sera souvent pluridisciplinaire. Elle commencera idéalement (et selon les moyens du patient) par une prise en charge par psychothérapie. En effet, les sociétés savantes américaines les recommandent en première intention dans les épisodes dépressifs caractérisés au même titre que le traitement médicamenteux (c’est donc soit psychothérapie soit antidépresseur) [13].

D’après les recommandations HAS, pour les épisodes dépressifs caractérisés légers à modérés, la prise en charge peut être faite par le généraliste (avec une psychothérapie de généraliste), le traitement antidépresseur pouvant être discuté en 1ère intention pour les épisodes modérés, avec une réévaluation à 4-8 semaines (j'ai rarement vu une dépression guérir en 4 semaines...). Pour les épisodes sévères, l'avis du psychiatre est recommandé de façon systématique après mise en place du traitement pharmacologique par le généraliste (ce qui n’est pas vraiment réalisable vu les délais de consultation…). Quelque soit la sévérité, une psychothérapie est fortement recommandée et en cas d'épisode sévère, le traitement médicamenteux doit être poursuivi pendant au moins 6 mois, voire 1 an et pendant au moins 2 ans en cas de récidive.

Les thérapies cognitivo-comportementales sont les principales psychothérapies recommandées par la plupart des organismes de recommandations internationaux [14]. Il apparait important de poursuivre la psychothérapie jusqu’à l’arrêt des antidépresseurs, les thérapies cognitive-comportementales étant particulièrement efficaces au moment de la décroissance médicamenteuse, j’en avais parlé ici[15].

Il ne faut surtout pas négliger les autres mesures non médicamenteuses [14]. L’activité physique est recommandée et même fortement encouragée depuis que les patients peuvent bénéficier de sport sur ordonnance [16]. De plus, 1 heure de sport par jour aurait également un effet préventif sur les symptômes dépressifs [17]. 

4/ Les antidépresseurs

La partie la plus difficile va certainement concerner les traitements : quelle est la différence d’efficacité ? Quels sont les effets indésirables ? Lesquels prescrire en premier et en cas d’échec ? 

Pour commencer, parlons phytothérapie. Le millepertuis est une plante avec de nombreuses interactions médicamenteuses mais qui a un effet antidépresseur plus souvent utilisé dans les pays germaniques qu’en France. Le millepertuis a montré une efficacité au moins égale à la paroxétine dans le traitement de la dépression et semble pouvoir être une option chez les patients n’ayant pas de comorbidité (à cause des interactions avec les autres traitements éventuels)[18]. Les effets indésirables sont surtout marqués par de potentiels troubles digestifs et par des éruptions cutanées post-exposition au soleil chez les patients à peau claire.

Si on passe aux traitements plus classiques, d’après la HAS, « il n'y a pas de différence d'efficacité entre les classes, privilégier inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) et inhibiteurs de recapture de sérotonine et de noradrénaline (IRSNa) en 1ère intention, et les tricycliques en 2ème intention ». Ce qui ne nous aide pas vraiment à choisir une molécule. Référons nous donc à la méta-analyse en réseau de Cipriani publiée dans le Lancet en 2018 [19]. C'est une mise à jour de la méta-anlyse du même auteur datant de 2008 et qui privilégiait la sertraline et l'escitalopram.  Ainsi, les auteurs retrouvent que l'amitriptyline est l'antidépresseur le plus efficace, les autres étant tous quasiment équivalents et plus efficaces que le placebo. Si on fait un peu attention, la seule différence significative entre les molécules concernerait une supériorité de l'amitriptyline par rapport à la fluoxétine. Sur le plan de la tolérance, l'agomélatine et la fluoxétine semblent à privilégier (sur la base des arrêts de traitement et non de la gravité des effets secondaires) et la clomipranine est la moins bien supportée. Ainsi, la fluoxétine semble être un bon premier choix de traitement, efficace et mieux supportée, avant d'aller essayer d'autres IRS/IRSNa ou de passer à l'amitriptyline qui semble être plus efficace. 

Dans les articles du BMJ et du NEJM de 2019 sur la dépression en soins primaire[11,14], on voit sur leur tableau récapitulatifs que le citalopram et escitalopram ont plus à risque cardiaque et dangereux en cas de surdose, la fluoxétine semble un meilleur choix (comme j’ai dit juste au dessus). En cas d’échec, la question se pose donc de passer à un IRSNa (venlfaxine ou duloxétine) ou à un tricyclique. Le tableau retrouve une meilleure tolérance de la duloxétine par rapport à la venlafaxine qu'il faudrait donc privilégier dans les IRSNa. La mirtazapine a un profil intéressant avec une bonne efficacité mais des effets indésirables de type prise de poids et surtout somnolence très importants. Concernant les tricycliques, l'amitriptyline est moins bien tolérée que la clomipramine d'après le tableau (contrairement à l’étude précédente), mais l'amitriptyline reste le plus efficace, et serait donc à préférer.  L'agomélatine, qui semblait bien tolérée dans la méta-analyse n'est pas disponible aux Etats Unis (c'est déjà étrange...) n'est pas recommandée en soins primaires par la plupart des organismes de recommandations internationaux.

Si nous nous tournions maintenant vers ce que dit la revue Prescrire (je ne mets pas de refs détaillées parce que c'est galère d'ajouter à la main les refs prescrire étant donné qu'elles ne peuvent être enregistrées automatiquement dans Zotero).
Concernant le millepertuis, la revue prescrire n'en parle comme antidépresseur qu'en 2007, soit avant les études ayant retrouvé une efficacité clinique. Leur conclusion est donc que l'effet n'est pas démontré.
Concernant les IRS, Prescrire propose des traitements de première intention par fluoxétine et paroxétine ou même la sertraline qui n'apporte rien de nouveau, mais récuse le citalopram et escitalopram à cause des risques cardiaques qui sont classés dans "les médicaments à écarter".
La mirtazapine est considérer comme proche de la miansérine et n'apporte rien de nouveau par rapport à l'amitriptyline.
Concernant les IRSNa, ils sont tous considérés comme médicament à écarter, avec une mention spéciale pour le milnacipran et la venlafaxine qui augmentent le risque de mortalité en cas de surdose. Ce sont donc clairement des traitements à réserver si les autres ne sont pas supportés du tout...
Enfin, les tricycliques sont peu étudiés dans prescrire qui les prend souvent comme molécule de référence pour dire qu'il n'y a pas d'amélioration pour les autres traitements. Cependant, les effets indésirables sont nombreux et semblent être acceptables pour une molécule qui n'est pas utilisée en première intention.
Enfin, l'agomélatine est également "à éviter" d'après Prescrire qui demande son retrait du marché, devant des effets indésirables disproportionnés par rapports aux autres antidépresseurs (notamment des hépatites fréquentes) et un risque suicidaire majoré.

5/ Les échecs de traitement et dépression résistante

En cas d’échec de traitement, qui se réévalue à 4-8 semaines selon la HAS et plutôt 3 semaines initialement pour les britanniques, on peut avoir recours à des switch d’antidépresseurs. Voici un tableau permettant de savoir quand baisser l’un et débuter l’autre. Je retiens surtout que la fluoxétine a une demi-vie de 5 jours et que le risque d’allongement de QT peut être favorisé lors du switch avec un autre antidépresseur allongeant le QT. Il me semble cependant dur de dire « on ne mets plus rien pendant 14 jours » à un patient qui s’aggrave… (cliquer sur l'image pour agrandir ou sinon @Mimiryudo m'a communiqué ce site en anglais)

La dépression résistante définie comme la résistance à 2 molécules de classes différentes nécessite un avis spécialisé [9,11]. Des auteurs ont publiés dans le BMJ [20], un essai contrôlé randomisé concernant les patients avec dépression résistante traitée par IRS ou IRSNA en soins primaires. Ces patients pouvaient recevoir soit de la mirtazapine soit un placebo en plus de leur antidépresseur habituel. Au total, les bithérapies n'ont pas été plus efficaces que les monothérapies, au prix d'un peu plus d'effets secondaires. 

[Edit  14/05/2022: Cette revue systématique c'est intéressé aux différentes associations d'antidépresseurs et il semblerait que l'association d'un inhibiteur de recapture de monoamine (c'est à dire un IRS, un IRSNA ou un tricyclique) associé à un antagoniste des récepteurs alpha2 (c'est à dire la miansérine et la mirtazapine) soit plus efficace qu'une monothérapie en augmentant le taux de rémission et de réponse sans augmentation des sorties d'études dues au traitement. Il y aurait également un effet sur l'amélioration des symptômes dans le sous groupe des non répondeurs à une monothérapie.] 

Il semble donc préférable d’en rester à des monothérapies, pour nous, généralistes.
En dernières alternatives, il y a la toute récente Kétamine et les stimulations magnétiques trans-craniennes ou les électro-convulsivothérapie dans l'indication de dépression résistante qui sont des options visiblement efficaces.

Je ne suis volontairement pas rentré dans le débat "est ce que les antidépresseurs sont réellement efficaces?" parce que un critère de jugement correspondant à une baisse de 2 points sur 100 (en gros, hein), ce n'est pas cliniquement pertinent, et je suis d'accord. Mais comme ce questionnement est assez commun à presque tous les antidépresseurs, je préfère accepter ce biais. De même, le biais de publication.

6/ Décision médicale partagée

Enfin, il est indispensable que le choix d’un traitement médicamenteux relève d’une décision partagée pour mettre en place un traitement personnalisé, adapté aux craintes et désirs du patient [21]. Cela augmente le confort et la satisfaction des patients mais également des médecins (et avoir un médecin satisfait, c’est mieux pour le moral, pour éviter le burn-out et améliore la relation médecin-patient pour les consultations suivantes). Personnellement, je laisse les patients gérer le moment de la prise : le matin si le médicament donne des cauchemars, le soir s’il fatigue trop quand il est pris le matin etc…. Et sinon voici l’outil d’aide à la décision de la Mayo Clinic. 

7/  La synthèse

Voici donc la synthèse de mes réflexions avec un algorithme maison (en privilégiant les molécules soulignées) suivi des posologies efficaces en général et maximales (ainsi que quelques spécificités)

Millepertuis : 300mg x 3 par jour

Fluoxétine : 20mg le matin ( 30mg en dose optimale, 80mg maximum)

Sertraline : 50mg le matin (75mg en dose optimale, 200mg maximum)

Mirtazapine : 15mg le soir (30mg en dose optimale, 45mg maximum)

Duloxétine : 60mg le matin (120mg maximum, débuter éventuellement à 30mg pendant 1 semaine)

Amitriptyline : 75mg le soir (150mg maximum, débuter à 10 gouttes/jour et augmenter de 5 gouttes tous les 3 jours pour minimiser les effets secondaires et arriver à 50mg après 3 semaines. Monter plus lentement si somnolence excessive)

Une autre option pourrait être de passer directement du "niveau 1" au "niveau 3", de la fluoxétine à l'amitriptyline, avec des doutes sur la tolérance et donc nécessitant une augmentation très progressive des doses. C'est ce que je faisais jusqu'à maintenant, mais devant des prescriptions non rares d'IRSNa par les spécialistes, j'ai souhaité m'y attarder un peu plus, pour avoir des commentaires sur les avis et pratiques de chacun.

Ces choix d'antidépresseurs sont issus de mon raisonnement, qui n'est pas universel. Certains médicaments "à écarter" pourraient être des options de 2ème ou 3ème ligne, à tenter après discussion avec les patients avant d'aller directement à l'électroconvulsothérapie (ici, la duloxétine pourrait être une option chez les personnes pour qui le poids est très important, vu que la mirtazapine et l'amitriptyline donnent fréquemment des prises de poids bien que leur balance bénéfice risque puisse être plus favorable).

Les différences d'antidépresseurs sont, comme on l'a vu essentiellement sur la tolérance, l'efficacité est surtout établie dans des épisodes dépressifs caractérisés sévères. Bref, si vous prenez un antidépresseur qui ne serait pas "le meilleur" ou qui serait "le pire niveau effets indésirables", mais que vous le supportez bien, continuez et reparlez en à votre médecin! D'ailleurs, selon moi, quand un patient à déjà eu un traitement efficace et bien toléré, il est préférable de repartir sur cette même molécule en cas de nouvelle dépression plutôt que de tenter une nouveauté qui risque d'être mal supportée.

Je suis bien sûr tout ouvert aux critiques et aux commentaires de prescririens (même si je pense avoir ma petite idée), de psychiatres, de patient•e•s, et des simples médecins comme moi sur ce billet !

A bientôt !

@Dr_Agibus

Bibliographie:

[1]       Ferenchick EK, Ramanuj P, Pincus HA. Depression in primary care: part 1—screening and diagnosis. BMJ 2019;365:l794. doi:10.1136/bmj.l794.

[2]       Divo M, Cote C, de Torres JP, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata V, et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:155–61. doi:10.1164/rccm.201201-0034OC.

[3]       Kim J-M, Stewart R, Lee Y-S, Lee H-J, Kim MC, Kim J-W, et al. Effect of Escitalopram vs Placebo Treatment for Depression on Long-term Cardiac Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320:350–7. doi:10.1001/jama.2018.9422.

[4]       Sheng J, Liu S, Wang Y, Cui R, Zhang X. The Link between Depression and Chronic Pain: Neural Mechanisms in the Brain. Neural Plast 2017;2017. doi:10.1155/2017/9724371.

[5]       Tsoi KKF, Chan JYC, Hirai HW, Wong SYS. Comparison of diagnostic performance of Two-Question Screen and 15 depression screening instruments for older adults: Systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2017;210:255–60. doi:10.1192/bjp.bp.116.186932.

[6]       Haute Autorité de Santé - Manifestations dépressives à l’adolescence : repérage, diagnostic et prise en charge en soins de premier recours n.d. https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1782013/fr/manifestations-depressives-a-l-adolescence-reperage-diagnostic-et-prise-en-charge-en-soins-de-premier-recours (accessed April 14, 2019).

[7]       Curry SJ, Krist AH, Owens DK, Barry MJ, Caughey AB, Davidson KW, et al. Interventions to Prevent Perinatal Depression: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2019;321:580–7. doi:10.1001/jama.2019.0007.

[8]       Clément JP, Nassif RF, Léger JM, Marchan F. [Development and contribution to the validation of a brief French version of the Yesavage Geriatric Depression Scale]. L’Encephale 1997;23:91–9.

[9]       Haute Autorité de Santé - Épisode dépressif caractérisé de l’adulte : prise en charge en premier recours n.d. https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1739917/fr/episode-depressif-caracterise-de-l-adulte-prise-en-charge-en-premier-recours (accessed April 14, 2019).

[10]     Malhi GS, Mann JJ. Depression. The Lancet 2018;392:2299–312. doi:10.1016/S0140-6736(18)31948-2.

[11]     Park LT, Zarate CA. Depression in the Primary Care Setting. N Engl J Med 2019;380:559–68. doi:10.1056/NEJMcp1712493.

[12]     Haute Autorité de Santé - Troubles bipolaires : diagnostiquer plus tôt pour réduire le risque suicidaire n.d. https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2560925/fr/troubles-bipolaires-diagnostiquer-plus-tot-pour-reduire-le-risque-suicidaire (accessed April 14, 2019).

[13]     Qaseem A, Barry MJ, Kansagara D, for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Nonpharmacologic Versus Pharmacologic Treatment of Adult Patients With Major Depressive Disorder: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016;164:350. doi:10.7326/M15-2570.

[14]     Ramanuj P, Ferenchick EK, Pincus HA. Depression in primary care: part 2—management. BMJ 2019;365:l835. doi:10.1136/bmj.l835.

[15]     Bockting CLH, Klein NS, Elgersma HJ, Rijsbergen GD van, Slofstra C, Ormel J, et al. Effectiveness of preventive cognitive therapy while tapering antidepressants versus maintenance antidepressant treatment versus their combination in prevention of depressive relapse or recurrence (DRD study): a three-group, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Psychiatry 2018;5:401–10. doi:10.1016/S2215-0366(18)30100-7.

[16]     Activité physique : Prévention et traitement des maladies chroniques. Inserm - Sci Pour Santé n.d. https://www.inserm.fr/information-en-sante/expertises-collectives/activite-physique-prevention-et-traitement-maladies-chroniques (accessed April 14, 2019).

[17]     Harvey SB, Øverland S, Hatch SL, Wessely S, Mykletun A, Hotopf M. Exercise and the Prevention of Depression: Results of the HUNT Cohort Study. Am J Psychiatry 2017;175:28–36. doi:10.1176/appi.ajp.2017.16111223.

[18]     Seifritz E, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E. Efficacy of Hypericum extract WS® 5570 compared with paroxetine in patients with a moderate major depressive episode – a subgroup analysis. Int J Psychiatry Clin Pract 2016;20:126–32. doi:10.1080/13651501.2016.1179765.

[19]     Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet 2018;391:1357–66. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7.

[20]     Kessler DS, MacNeill SJ, Tallon D, Lewis G, Peters TJ, Hollingworth W, et al. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR). BMJ 2018;363:k4218. doi:10.1136/bmj.k4218.

[21]     LeBlanc A, Herrin J, Williams MD, Inselman JW, Branda ME, Shah ND, et al. Shared Decision Making for Antidepressants in Primary Care: A Cluster Randomized Trial. JAMA Intern Med 2015;175:1761–70. doi:10.1001/jamainternmed.2015.5214.

[22]     VIDAL : Base de données médicamenteuse pour les prescipteurs libéraux. VIDAL n.d. https://www.vidal.fr/ (accessed April 15, 2019).