Les traitements du diabète, formule all-inclusive

Bonjour !   

Voici une nouvelle collaboration avec @DocTotoscope, cette fois-ci, sur un gros morceau : la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2. Retrouvez aussi l’algorithme sur son blog : https://doctotoscope.wordpress.com/

Vous trouverez donc l’algorithme établi avec les données actuelles de la science disponible sur ce blog et en dessous, des justifications concernant certains points et réponses aux questions qui ont été posées sur les réseaux.

Il ne s’agit pas d’un algorithme strict. Bien évidemment, les molécules proposées sont à discuter avec les patients compte tenu de leurs effets indésirables et des préférences des patients, notamment en ce qui concerne les injections hebdomadaire ou quotidiennes et les effets indésirables attendus des traitements.

N’hésitez pas à laisser des commentaires que vous soyez d’accord ou pas d’accord (mais pensez à mettre des références dans ce cas-là ^^)

Bonne lecture !

 Explications :

La metformine n’est pas en 1^ère intention dans un grand nombre de situation car :

-        La metformine ne réduit pas la mortalité dans un essai randomisé bien conduit : il y avait une possible efficacité dans UKPDS (UKPDS Group, Lancet 1998), essai randomisé mais sans placebo, sans d'aveugle, avec des critères de jugements composites changés en cours d'étude, de multiples comparaisons, et sans protocole publié. Donc y'a eu des revues systématiques qui ont été faites et elles ne retrouvent pas de bénéfice cardiovasculaire ni de bénéfice sur les complications microvasculaires ni de bénéfice sur la mortalité : ici, là, et là, encore ici, et enfin là (ça en fait pas mal en fait!).

-       Des études de cohortes, trouvaient néanmoins (Hipsley-Cox BMJ 2016) que les patients sont metformine avaient moins de cécité, amputation et dialyse que ceux sous un autre traitement ou sous rien, mais c'était avant les aglp1 ou isglt2.

-      Certaines autres études trouvent peut-être un bénéfice cardiovasculaire à la metformine. Mais si on compare cette efficacité supposée à l'efficacité clinique certaines des aglp1 et isglt2, le niveau d’efficacité clinique de la metformine est très loin derrière. Dans la mesure ou les iSGLT2 et aGPL1 réduisent les évènements cardiovasculaires voire la mortalité, indépendamment de l’HbA1C, quand les patients ont certaines caractéristiques (IC, IR, IDM/AVC, âge >55a + 2FDR), la metformine ne peut s’envisager en 1^ère intention que chez les patients qui n’ont pas ces caractéristiques (mais des patients 55 ans, non obèses, sans insuffisance rénale/cardiaque en prévention primaire, il n’y en a pas beaucoup).

-    Certes, la metformine ne coute pas cher,  (couts annuels : DULAGLUTIDE 1,5mg/s : 1021€,  DAPAGLIFLOZINE 10mg/j : 459€, SITAGLIPTINE 100mg/j: 213€, METFORMINE CHRLORHYDRATE 2g/j: 59€ , GLIMEPIRIDE 4mg/j: 61€).  Cependant, malgré leur coûts, les isglt2 et aglp1 en monothérapie en 1ère intention sont plus coût efficace que la metformine aux prix du marché français (et le seraient encore si leur prix doublait) d’après une étude médico-économique. 

 

Concernant l’efficacité clinique des anti-diabétiques :

-        L’ADA et l’EASD les classe en 2 catégories : ceux réduisant les évènements cardiovasculaires (isglt2, aglp1) et ceux pour le contrôle glycémique (incluant la metformine). Ainsi, ils disent de changer de paradigme et d'avoir une approche basée sur des facteurs de risque n'impliquant pas forcément la metfomine en 1ère intention.

-        Il n’y a pas de comparaison directe entre la metformine, les aglp1 et isglt2. Une étude de cohorte trouve cependant que ces nouvelles molécules sont associées à une moindre mortalité+insuffisance cardiaque et moins d’IDM  (des essais randomisés metformine vs gliflozine vs aGLP1 sont en cours)

-        Les bithérapies aglp1+isglt2 sont peu étudiées. Une étude de cohorte a comparé l’ajout d’un iSGLT2 ou d’un sulfamide (pas top comme comparateur, certes) à un aGLP1. Il semblait y avoir un moindre risque cardiovasculaire avec aglp1+isglt2.  Les auteurs parlent aussi en discussion de DURATION-8 et AWARD-10 qui rassurent sur la tolérance mais n'explorent pas les évènements cardiovasculaires.

 

Quel aGLP1 choisir (Dulaglutide et Liraglutide privilégiés par rapport au Semaglutide)

-      En prévention primaire:  Le dulaglutide (étude REWIND), 70% de patients en prévention primaire, réduction des évènements CV. Il n’y a pas d'autre étude sur les aglp1 avec majorité de patients en prévention primaire.

-     En prévention secondaire: le semaglutide ( Sustain 6): réduction d'évènements CV. Le liraglutide (Leader): liraglutide: réduction de mortalité cardiovasculaire et globale.

-   Donc primaire = dulaglutide et secondaire = liraglutide (selon l’acceptation des injections quotidiennes…) Quand le semaglutide oral sera disponible en France, il pourra peut être être privilégié si le patient le souhaite (compte tenu d’un possible bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire et globale dans PIONEER-6).

-        Lors de son avis de 2021, la société française de diabétologie déclarait que  le sema avait le niveau de preuve le plus faible parmi les aGLP1.

 

Choix de molécule iSGLT2 et les freins à la généralisation des ISGLT2 (par rapport au aGLP1)

-     En prévention primaire : la dapagliflozine est la seule étude incluant suffisamment de patients en prévention primaire pour conclure sur ce point dans declare-timi. Elle montre une réduction  de mortalité CV + insuffisance cardiaque et des néphropathie (mais pas des évènements cardiovasculaires.

-   En prévention secondaire : l’empagliflozine dans empa-reg outcome montre une réduction des évènements cardiovasculaires et de la mortalité globale en critère exploratoire.

-       Risques d’infections uro-génitales, de gangrènes de Fournier, d’acidocétoses et d’amputations liées à l’effet diurétique (cf ici) également décrit avec l’hydrochlorothiazide (cf ici et là)

-       Cependant, les bénéfices sur la mortalité et les évènements cardiovasculaires permettent de conserver un balance bénéfice risque favorable.

-     Les Effets indésirables des aGLP-1 sont essentiellement des troubles digestifs, il n’y a pas d’effets indésirables grave et relativement fréquents.

 

Comparaison de l’insuline degludec et de l’insuline glargine :

-    Parlons de l’étude DEVOTE comparant degludec vs glargine: moins d'hypoglyémie sévère avec dégludec.

-        Pas de différence de mortalité entre les 2 traitements,

-      Mais dans une analyse ancillaire chez l’ensemble des patients de l’étude, les hypoglycémies sévères étaient un facteur de risque indépendant associé à la mortalité des patients. Donc éviter les hypoglycémies sévères semble un point important.

-   De plus, si le patient est déja sous liraglutide, ne faire qu'une injection par jour de xultophy (degludec+liraglutide) peut favoriser l’adhésion au traitement (Attention : il faut estimer que la dose maximale d’insuline ne sera pas supérieure à  50UI)

-        L’insuline glargine est aussi une très bonne option dans tous les cas.

 

Et que fait-on des patients sous sulfamides ?

-       Ils sont quand même relégués bien loin dans l’algorithme des recos, voire à ne pas utiliser notamment en co-prescription avec la metformine.

-      Le seul sulfamide ayant montré un bénéfice sur les microangiopathies était le glibenclamide (bénéfice sur les photocoagulations panretiniennes dans UKPDS). Il n’est plus trop recommandé cause du surrisque cardiovasculaire (ici et là)

-       Les autres n’ont pas démontré de réduction du risque cardiovasculaire ou de mortalité.

-    De plus il existe un sur-risque de mortalité lors de l'association metformine+sulfamide (cf ici, là, et encore là )

 

Et les gliptines ?

-        Les gliptines baissent simplement l'HbA1C.

-        Les études de "sécurité" avaient pour objectif que ces traitements étaient non-inférieurs au placebo…

-      Elles ne réduisent ni le risque cardiovasculaire, ni les complications microangiopathiques, certaines augmentent le risque d’insuffisance cardiaque (saxagliptine) et il n’est pas possible de les prescrire en même temps qu'un aglp1 qui a démontré des bénéfices certains.

-        Enfin, elles ont d’autres effets indésirables : pancréatites, atteintes cutanées, troubles de l’immunité… 

Néphropathie diabétique : IEC et la préférence pour les aGLP1 si néphropathie (alors que les isglt2 sont à préférer d’après les recommandations ADA/EASD) :

-    La recommandation du KDIGO 2023 ne recommande les IEC qu’en cas d’HTA associée à une microalbuminurie pour réduire la mortalité et l’insuffisance rénale terminale.

-       Pour l’HTA seule sans néphropathie, il semble qu’il y ait un bénéfice des IEC (que n’ont pas les ARAII) pour réduire l’apparition des néphropathies.

-      S’il y a une néphropathie seule sans HTA, les isglt2 et aglp1 sont recommandés dans cet ordre et cumulables vu leur efficacité dans la néphropathie (et les IEC seraient en 3^ème ligne si la microalbuminurie persiste). Mais, le diabète a la particularité de ne pas être une néphropathie isolée.

-        L'empagliflozine réduit les néphropathies mais pas les évènements CV (empakidney). La dapagliflozine réduit les néphropathies et les évènements CV qui ne sont pas en fait des évènements CV car le critère était  "mortalité CV+ insuff card" porté presque uniquement par l'insuffisance cardiaque (declare-timi).

-        Le dulaglutide réduit aussi les néphropathies, mais, réduit également les évènements cardiovasculaires, dont AVC non fatals (qui sont peut-être plus délétère sur la qualité de vie qu'un avc fatal...) (rewind).

-        Donc en cas de diabète + néphropathie, il semble plus bénéfique de préconiser un aGLP1 (dulaglutide) en 1er même s'il est un peu moins efficace sur les critères néphrologiques.

-        D’ailleurs, le KDIGO a ajouté dans ses recommandations : "si diabète + néphropathie + obésité: aglp1 peut être utilisé préférentiellement" .

 

Retour sur les cibles glycémiques et les rétinopathies:

-         Bien qu'il y ait une association entre HbA1C élevée et rétinopathie, un traitement glycémique stricte ne diminue pas le risque de cécité: il n'y a pas plus de cécités avec un contrôle strict qu’un contrôle standard (cf ici)

-       Certaines études ont pourtant trouvé qu'il y avait moins de rétinopathies en traitant plus intensément. Dans un article, il y avait une diminution de 13% des "eyes events", un gros critère composite. Mais quand on le regarde de plus près : aucun évènement de type rétinopathie n'est diminué significativement à par le traitement des cataractes. Dans cette même méta-analyse, le critère "eye events" est atteint uniquement grâce à l'étude ACCORD dans laquelle les patients avec une HbA1C<6,5% avait une surmortalité globale par rapport à ceux ayant plus de 7%.

-    Dans l'étude UKPDS, le contrôle strict avec glibenclamide réduisait les photocoagulations pan-rétininennes (uniquement), mais les études ultérieures ont conduit à ne plus recommander le glibenclamide compte tenu d'un sur-risque cardiovasculaire.

-        De plus, une baisse rapide de l'HbA1C favorise les aggravations de rétinopathies préexistante, vu dans les vieilles études sur l'insuline et plus récemment dans SUSTAIN-6.

-      Ce qui va réduire le risque de rétinopathie: 1/ le contrôle tensionnel et notamment les IEC (ici et là) , 2/ les traitements qui ont un effet propre, l'empagliflozine peut être (notons que dans les études les bénéfices de ce traitement sont obtenues avec 7.8% d'HbA1C versus 8.2% dans le groupe placebo

-        Donc réduire le risque de complications, c’est bien, mais si possible sans tuer le patient c'est mieux. (on parle là dans le type 2, dans le type 1, un contrôle strict les réduit mais je ne crois pas que les glycémies des groupes intensifs atteignent moins de 7% non plus)

 

Pour compléter sur les cibles glycémiques :

-       Les objectifs glycémiques « classiques »  ont été définis grâce aux études UKPDS33,  UKPDS 34, ADVANCE et  ACCORD qui évaluaient la survie, la survenue de microangiopathies, de macroangiopathie et les effets indésirables des traitements en comparant des groupes de patients avec un traitement "conventionnel" ou un traitement "intensif".

-    La survenue d'évènements microangiopathiques était diminuée significativement avec une HbA1c inférieure à 7%, mais ce dernier point était évalué par l’utilisation de photocoagulation rétinienne, et les résultats ne sont pas valables pour l’apparition d’une rétinopathie, une néphropathie ou une neuropathie.

-        Les évènements cardio-vasculaires étaient majorés quand l'HbA1c était supérieure à 8% ou inférieure à 6%

-     Un traitement intensif causait significativement plus d'hypoglycémies sévères, et viser un contrôle glycémique avec une HbA1c inférieure à 6% augmentait la mortalité globale.

-        Les revues systématiques de ces études mettent en évidence une réduction des infarctus non fatals et des néphropathies mais pas de baisse de mortalité globale ou cardiovasculaire ni d’insuffisance rénale terminale (cf ici et là)

-      En étude observationnelle, la majoration des risques de mortalité cardiovasculaire et globale semble devenir significativement plus importante au-dessus de  8% voire  9% 

-       Enfin, les molécules efficaces, aglp1 et isglt2, ont démontré leur bénéfice cardiovasculaire avec des différences d’Hba1c de 0.4% par rapport au placebo (7.7% vs 8.1% dans et ce qui est insuffisant pour expliquer le bénéfice sur la mortalité).

-        Ainsi, des recos américaines de gériatrie proposaient en 2013 de cibler entre  7% et 8% chez les patients de plus de 65 ans

-       Le Collège des médecins américains (sorte d’académie de médecine) recommandait en 2018 que la cible devait être entre 7% et 8% pour la majorité des patients et de déprescrire si < 6,5% , ce qui est concordant avec les études ci-dessus.

-        Enfin, l’avis du CNGE de 2012 reprenait déjà tous ces éléments.

 

 Concernant les statines chez tous les diabétiques :

-        Si on se fie aux recos de la société européenne de cardiologie, le diabète est un signe de haut risque cardiovasculaire après 50 ans et  a un objectif de LDL = 0.7g/L . Donc 99% des diabétiques ne sont pas à l'objectif et il faudrait les traiter.

-        Si on se fie aux données de la science (nuance !), les statines diminuent la mortalité relative de 20%, le bénéfice devenant cliniquement pertinent à partir d'un risque cardiovasculaire élevé.

-        Les patients diabétiques sont à risque cardiovasculaire élevé et il existe des études incluant des patients diabétiques qui montrent un bénéfice des statines (simvastatine) indépendant du taux de LDL chez tous les patients à haut risque (étude HPS). 

       Cependant, les revues systématiques ciblant les patients diabétiques ne montrent pas de bénéfice net sur la mortalité globale (cf  là). Cependant elles montrent un bénéfice sur les évènements cardiovasculaires et les AVC avec des NNT respectifs de 43 et 111, ce qui peut justifier leur traitement chez ces patients à haut risque (en privilégiant les molécules utilisées dans les études).

-        Donc même si le patient diabétique a un LDL à 0.6g/L , le bénéfice des statines a effet prouvé est sur le risque CV global et quelque soit son LDL.

-        L’objectif de LDL n’est donc pas important, le traitement n’a pas pour objectif de baisser le LDL mais de baisser le risque cardiovasculaire (ceci est vrai au moins en prévention 1re, en prévention secondaire, peut y avoir des débats).

-       Cependant, un patient ayant moins de 50 ans, un diabète <10 ans et pas d’autre FDRCV, on peut discuter un risque modéré (après calcul du SCORE2), et dans ces circonstances précises, il n’est pas forcément justifié d’introduire une statine.

 

Quelle statine mettre chez un diabétique en prévention primaire :

-        L'étude HPS évaluant la simvastatine baisse de mortalité toute cause

-        L’étude ASCOT-LLA l'atorvastatine baisse d'évènements cardiovasculaire.

-     La synthèse de la HAS était et est toujours juste (attention la pravastatine qui réduit de mortalité dans Woscops en prévention primaire excluait les patients diabétiques)

 

Et l’aspirine en prévention primaire chez le diabétique (ou pas d'ailleurs) ?

-        Pour faire simple, c’est non (ici, là  et encore là et là) 

 Le plus important, ce n’est pas les médocs, c’est les règles hygiéno-diététiques (RHD):

-       Le diabète de type 2 semble être réversible à 50% d'après l'étude DIRECT avec des RHD (=activité physique + régime à 800kCal/j et éducation).

-      Même une fois en rémission, le temps passé en "diabète" (dont les critères ne sont pas clairement définis) augmente le risque cardiovasculaire.

-       Sur des critères cliniques, elles réduisent la mortalité des diabétiques de 50% ce qui est mieux que les médicaments (cf ici).

 Et une synthèse :

  @Dr_Agibus