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Blog médical et geek de médecine générale :
« Guérir parfois, soulager souvent, écouter toujours. » (Louis Pasteur)

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Pharmacovigilance


 
L'ANSES a publié un tableau concernant les compléments alimentaires à base de plantes. On y trouve la liste d'un très grand nombre de plantes sous leur nom vernaculaire ou scientifique ainsi que si elles ont des contre-indications ou des interactions médicamenteuses et si elles sont utilisables pendant la grossesse ou en pédiatrie. On pourra enfin expliquer et informer clairement aux patients !
 
La HAS  publie un document "les médicaments en pédiatrie... ce n'est pas un jeu d'enfant". Suite à des évènements indésirables graves, les instances rappellent notamment de vérifier les posologies adaptées au poids, d'être vigilant sur les prescriptions entre mg et mL et d'expliquer le mode de dispensation aux parents.
 
L'ANSM doit désormais classer les médicaments sur la liste des substances vénéneuses, il y aura une page dédiée sur le site...  La définition est intéressante :  "Les substances vénéneuses correspondent à toutes les substances stupéfiantes, psychotropes ou susceptibles de présenter un danger pour la santé", qui en soit, correspond à peu près tous les médicaments, par leurs effets indésirables... En pratique, cela entrainera une prescription médicale obligatoire. 
 
Un nouveau site internet a été mis en place pour signaler les effets indésirables des traitements: Signalement-sante.gouv.fr . Facile d'utilisation, il n'y aura plus aucune excuse pour ne pas déclarer des effets indésirables!
 
Une étude de cohorte française a étudié les médicaments dangereux les plus utilisés pendant la grossesse à cause de leur effet tératogène ou foetotoxique. On retrouve les AINS oraux et locaux (3% des grossesses!!), puis les rétinoides topiques, les anti-épileptiques, les statines. Bref, surveillons nos prescriptions.
 
 

Un article du JAMA aborde les problèmes de santé nuisant à la conduite automobile chez le sujet âgé. En gros, il faut être vigilant aux affections baissant les capacités visuelles, les capacités de coordination, la vigilance et celles pouvant entraîner des malaises :



 
Une cohorte de 592 patients de plus de 70 ans a été constituée à partir de cabinets de médecine générale. Ces patients ont été suivis pendant 6 ans. Au cours de cette période, 27 % des patients ont eu un évènement iatrogène, léger dans  89% des cas, mais  3.8% ont nécessité une hospitalisation en urgence. Les facteurs associés à ces évènements étaient le sexe féminin, la polymédication (>5 traitements) et la grande polymédication (>10 traitements). 

Un nouvel article parle de la iatrogénie, cette fois chez des patients consultant en hôpital avec un suivi ambulatoire. En 2018, les auteurs trouvent que 7% des patients ont eu un effets indésirable, lié principalement à un effet secondaire d'un médicament, puis à une infection associée au soins. 17% étaient sévères, 2% ont menacé le pronostic vital, et 23% étaient évitables !
 
Une étude américaine retrouve que 6 visites aux urgences pour 1000 habitants par an (12 chez les plus de 65 ans) sont liées à la iatrogénie médicamenteuse (et 38% conduisent à une hospitalisation). Les médicaments impliqués étaient des anticoagulants (15%), des opioïdes (11%), des benzodiazépines (11%), des antibiotiques  (9%) et de l'insuline (8%). 
 
Un article incluant 6000 patients de  4 ans en moyenne aux urgences pédiatrique, retrouve que  3% d'entre eux ont eu un évènement indésirable associé aux soins, majoritairement lié à un problème de diagnostic ou de prise en charge. Parmi eux, 12% ont du être hospitalisés et 1,6% ont été hospitalisés en soins intensifs. Il est intéressant de travailler sur les évènements associés aux soins, notamment en cette période où les équipes fatiguent pour mieux les prévenir. Dans cette étude, il y avait  75% de ces évènements qui étaient évitables.

L'étude IATROSTAT s'intéressait aux hospitalisations pour effet indésirable médicamenteux  (EIM) en France. Les auteurs retrouvent que  8.5% des hospitalisations seraient liées à un EIM et parmi eux, 1,3% seraient mortels. Les principaux EIM sont des troubles digestifs, hématologiques et néphrologiques causés majoritairement par des traitements anticancéreux, des anticoagulants ou antiagrégants et des psychotropes.

La liste des produits contre indiqués en cas de déficit en G-6-PD a été mise à jour. Les fiches de l'ANSM sont bien faite dont une résumant les produits en fonction de leur risque (ICI)

Dans les outils pratiques, le nouveau livret des médicaments gériatriques, qui précise pour un grand nombre s'ils sont sécables, écrasables, ouvrables ou s'il ne faut surtout pas le faire, en vue de faciliter la prise et d'éviter les erreurs dans cette population particulière.

Prévention. L'été arrive! (si si, je vous assure...) Alors, soyons attentifs à nos prescriptions devant le risque possible de déshydratation. Voila un petit dossier de l'Ansm relativement complet avec un tableau récapitulatif des effets des médicaments en cas de vague de chaleur.

Peu après le "guide des interactions médicamenteuses" de la Revue Prescrire, l'ANSM met à jour son "thésaurus des interactions". A utiliser sans modération pour limiter la iatrogénie dont nous sommes responsables.

Notons que les médicaments dont le service médical rendu est faible ne seront plus pris en charge dans le cadre de l'AME.
 
Dans cette étude, une technique consistant à mettre le comprimé sur la langue puis de mettre la bouteille à la bouche et de boire en levant la tête en arrière améliorait la prise de comprimés chez 60% des patients. La méthode améliorant la prise de gélules chez 90% des patients consistait à mettre la gélule dans la bouche, prendre de l'eau dans la bouche puis d'avaler en ayant la tête penchée en avant sur la poitrine. Y'a plus qu'à essayer ! Bonne lecture !
 

On avait parlé des méthodes pour faciliter la prise de gélules et de comprimés chez les patients ayant des difficultés à les avaler. Cet article du BMJ revient sur l'importance de savoir avaler des comprimés. En effet, les enfants peuvent apprendre à les avaler à partir de 4 ans, et par rapport aux équivalents buvables, ils facilitent l'observance et les dosages adapté (en nécessitant souvent moins de prises et la variabilité est moindre dans la dose prise), contiennent moins d'excipients et ont un packaging moindre. Les auteurs concluent donc qu'ils sont plus adaptés dans le cadre d'une démarche de développement durable. Pour faciliter les prises, il faut commencer par des petits comprimés, choisir la boisson avec laquelle on va avaler, placer le comprimé (ou le bonbon pour s’entraîner) au milieu de la langue, et prendre 3 gorgées de boisson, puis recommencer !

Le BMJ aborde le paracetamol, en rappelant qu'il peut être efficace dans les douleurs aigues mais pas dans les douleurs chroniques. Sa posologie maximale de 4g/jour est abaissée à 3g/jour en cas de facteurs de risque d'hépatotoxicité (poids < 50kg, insuffisance rénale, hépatopathie décompensée, sujet âgé ou fragile, dénutrition ou déshydratation chronique, dépendance alcoolique, médicaments inducteurs enzymatiques)
 
La HAS a émis une fiche mémo sur la prise en charge de la fièvre chez l'enfant. C'est bien une monothérapie qui est toujours conseillée, avec le paracetamol en 1ère intention. Cependant je découvre qu'avant 10kg, la posologie maximale serait de 30mg/kg/jour . Les pipettes doseuses étant de 15mg par unité, il faudrait modifier parce que je surdose beaucoup de nourrissons de moins d'un an...[EDIT 19/10/16: La posologie a été corrigée dans le document de la HAS, c'est bien 60mg/kg/j pour tous!]
 
On avait vu dans les recos de l'HTA de 2020 que le paracétamol augmentait la pression artérielle. Cette étude contrôlée randomisée en cross-over, chez des patients non douloureux, a retrouvé que la prise de 1g de paracetamol x 4/ jour pendant 2 semaines augmentait la systolique de 4,7mmHg et la diastolique de 1,6mmHg. C'est probablement un facteur à prendre en compte lors de la prise en charge de patients douloureux chroniques.
 
Après l’étude de la semaine dernière sur la paracétamol, celle-ci s’est intéressé à l’effet du paracétamol effervescent (contenant du sodium) par rapport à du paracétamol sans sodium dans 2 cohortes de patients. Le paracétamol avec sodium augmentait le risque d'évènements cardiovasculaires d'environ 50% et le risque de mortalité globale d'environ 100%, aussi bien chez les patients hypertendus que non hypertendus. La taille d'effet semblait légèrement supérieure chez les patients déjà hypertendus, et il y avait une majoration du risque de développer une HTA de 40% chez les patients non hypertendus prenant du paracétamol avec du sodium par rapport à ceux en prenant sans sodium.

Une revue systématique concernant l'utilisation de l'ibuprofène chez l'enfant a été publiée pour créer une fiche factuelle comparée au paracetamol. La principale différence est une durée d'apyrexie de 2,5h avec l'ibuprofène vs 2h avec le paracetamol, chacun des traitements permettant de baisser la température de 1,6°C. Ces traitements sont responsables d'effets secondaires rares, mais un sur-risque de complications infectieuses est suspecté pour l'ibuprofène.

Une étude intéressante a étudié la consommation des antalgiques en France. Elle retrouve une plus forte consommation de paracetamol que dans les autres pays, et une assez importante consommation d'antalgiques de pallier 2. Cependant, la consommation de morphiniques de pallier III reste une des plus faible, ce qui me semble être plutôt bien.

L'ANSM publie un avis concernant le paracetamol et les AINS qui sont trop risqués en cas d'autorisation inappropriée. Ainsi, l'agence souhaiterait renforcer la place des pharmaciens et que ces traitements ne soient plus en accès libre. En attendant, elle recommande de privilégier la paracetamol par rapport aux AINS et de les utiliser pour la durée la plus courte possible.
 

Une étude de cohorte publiée dans le BMJ a étudié le risque de maladie thrombo-embolique veineuse de différents AINS et des contraceptions hormonales. Deux millions de femmes ont été suivies pendant 10 ans environ et les risques thromboemboliques veineux ont été étudiés chez celles prenant uniquement des AINS, celles prenant uniquement un contraceptif hormonal, celles prenant les deux et celles en prenant aucun. Sans traitement, l'incidence de MTEV était de 2,5/10000 par an, avec un AINS de 25/10000 par an (16-18/10000 pour naproxène et ibuprofène mais 42/10000 pour diclofénac!!), avec les contraceptions combinées de 3è/4è génération de 11/10000, avec une contraception combinée de 2è génération de 7/10000, avec les progestatifs seuls de 3/10000. Enfin, l'association AINS+contraception hormonale était associé à un risque de MTEV de 142/10000 avec les 3è/4è génération, de 64/10000 avec les 2è génération et 17/10000 pour les progestatifs. Ainsi, la prise d'AINS multiplie par 7-11 le risque de MTEV chez les patientes prenant une contraception hormonale à risque thromboembolique, avec un risque supérieur lié au diclofénac par rapport au naproxène et à l'ibuprofène (une raison de plus de les privilégier)


 On avait plusieurs fois des risques de troubles du développement, d'autisme et de TDAH associé à la prise de paracetamol pendant la grossesse. Cette nouvelle étude du JAMA trouve en effet un très léger sur-risque chez les enfants exposés par rapport aux enfants non exposés concernant le TDAH et l'autisme. Cependant, les auteurs ont suspecté des facteurs de confusions familiaux, non pris en compte dans les analyses et ont donc fait des comparaisons parmi la fratrie. Dans cette nouvelle analyse complémentaire, la prise de paracétamol  pendant la grossesse n'était plus associée à une augmentation de ces risques chez l'enfant. Ainsi, il est probable qu'un facteur de confusion familial soit à prendre en compte lors des futures études concernant les risques de troubles du neuro-développement.
 
Nous avions évoqué les risques possibles de troubles du développement liés à la prise de paracetamol pendant la grossesse il y a quelques années. Cet article publié dans Nature reviews endocrinology confirme que des études observationnelles concernant environ 200 000 patientes enceintes font suspecter des risques de trouble du développement, des troubles de l'attention, de l'autisme, des troubles du comportement et d'autres troubles neuro-psychologiques. Les auteurs appellent donc à la prudence et à limiter l'utilisation du paracetamol pendant la grossesse qui agirait comme un perturbateur endocrinien. Leur étude retrouve néanmoins que 65% des femmes enceintes consomment du paracétamol et la rareté des troubles peut faire douter de la causalité suspectée par cette association.

L'Agence Européenne du Médicament avait déjà donné son avis sur les risques de troubles du développement de l'enfant et la prise de paracetamol pendant la grossesse en disant qu'il n'y avait pas de causalité démontrée. Une étude de cohorte américaine a retrouvé une fréquence plus élevée d'autisme et de trouble déficitaire de l'attention chez les enfants dont le sang de cordon contenait des métabolites du paracetamol. La fréquence d'utilisation du paracetamol et le nombre de facteurs de confusion possibles rend quand même très difficile une causalité (notamment les co-traitements qui n’ont pas été étudiés ici).

Pour revenir un peu sur les AINS, une étude du JAMA internal medicine se veut rassurante sur leur utilisation en soins primaires. En effet, une étude a inclus des patients de plus de soixante cinq ans ayant consulté pour des troubles musculo-squelettiques. Les auteurs ont analysé la survenue de complications cardiovasculaires, rénales et de décès à un mois. Les patients ayant reçu des AINS n'avaient pas plus de complications que les patients n'en ayant pas reçu. Cependant, bien que les patients aient été "joliment" appariés sur un score de propension, on voit dans les caractéristiques de bases qu'il y avait moins de patients avec insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale chez les patients traités par AINS. Les médecins sont donc plutôt prudents quand on regarde les antécédents des patients. Par contre, il y avait plus de patients sous bloqueurs du système rénine angiotensine dans le groupe traité par AINS, alors n'oublions pas les traitements des patients qui peuvent être aussi pourvoyeurs d'interactions. Il serait intéressant que les auteurs regardent à nouveau les données de ces patients dans 4 ans! Mais en attendant de voir une différence sur le long terme, je resterai quand même prudent.

Une étude rétrospective multicentrique a étudié le risque infectieux des AINS dans les sinusites fronto-ethmoïdales de l'enfant. Les auteurs ont retrouvé que la prise d'AINS était associée à une augmentation des complications intracraniennes et orbitales chez les 30 patients en ayant pris par rapport à 90 patients n'en ayant pas pris (80% versus 44% de complications). C'est encore du rétrospectif, mais ce sont encore des éléments qui s'empilent dans le dossier AINS. 
 
Un article s'est intéressé au risque de saignement lorsque les patients prennent des AINS alors qu'ils sont sous anticoagulant. A partir de l'EBG, ils ont inclus les patients hospitalisés pour saignement sous anticoagulants entre  2009 et 2017. Ils ont retrouvés 33 patients sous anticoagulants et  253 sous antiagrégants ayant reçu des AINS. Le risque de saignement digestif était multiplié par 3.5 pour les patients sous anticoagulants et par 1.44 pour ceux sous antiagrégants. Seule l'association anticoagulants+AINS augmentait le risque de saignements extra-digestifs.

Une nouvelle étude s'est intéressé au risque cardiovasculaire des AINS, cette fois ci chez les patients atteintes de spondylarthropathie ou d'arthrose. Cette fois ci, on retombe sur des données rassurantes pour le naproxène qui n'est pas associé à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde, contrairement au diclofenac, qui multiplierait le risque relatif d'infarctus par plus de 3. Dommage que les coxibs n'aient pas été étudiés (cf les débats précédents ici), cependant les "autres AINS" considérés ensemble (non naproxène et non diclofenac) étaient associé à une augmentation du risque d'infarctus chez les patients avec arthrose mais pas chez ceux avec spondylarthropathie.

Une nouvelle étude publié dans le BMJ a retrouvé un sur-risque d'infarctus du myocarde chez les patients consommant des AINS. L'augmentation était présente dès la première semaine d'utilisation et maximale durant le premier mois d'utilisation et avec les plus fortes doses. Une fois encore, dans cette étude le Celecoxib semble moins dangereux que le Naproxène et l'Ibuprofène, mais l'effet cardiovasculaire le plus élevé est présent pour le Rofecoxib. Ainsi, on peut se demander si l'effet cardiovasculaire des coxib est bien un effet de classe ou s'il est limité à certaines molécules dont le celecoxib ne fait pas partie: c'est la 3ème grande étude (ici et ici pour les autres) retrouvant un moindre risque avec le Celecoxib... une belle méta-analyse serait bienvenue pour s'assurer de l'absence de biais de sélection des articles qui présentent le Celecoxib comme une molécule rassurante au niveau cardiovasculaire.

Un article du BMJ revient sur les AINS et leurs effets cardiovasculaires. Dans cette étude de cas-témoins nichée dans une cohorte, le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque augmentait de 19% avec la prise d'AINS dans les 14 jours précédents. Parmi les plus pourvoyeurs d'insuffisance cardiaque étaient respectivement des coxibs, le diclofenac, l'ibuprofène et le naproxène (ce qui correspond à peu près à la puissance des AINS qui avait été étudiée dans le Lancet). Cette étude est néanmoins un peu étonnante car le celecoxib dont la cardiotoxicité est connue diminue non significativement le risque d'insuffisance cardiaque et le naproxène qui a habituellement un risque inférieur d'évènement cardiovasculaire aux autres voit sont risque significativement augmenter (cf ici). Malgré les ajustements effectuer, ces éléments font penser à un biaise de prescription: en connaissance des données antérieures, on prescrit peut-être plus le celecoxib à des patients à très bas risque cardiaque et le naproxène aux patients à haut risque, ce qui serait concordant avec les résultats de cette étude.

L'ANSM rappelle le "bon usage" de l'ibuprofène suite à une étude retrouvant une augmentation du risque de perturbations de la physiologie testiculaire chez des hommes traités pendant 6 semaines par 1200mg / jour de ce traitement. Pour nuancer ce résultats, il faut d'abord dire que cette étude a inclus 31 patients seulement et que la durée de 6 semaines à cette dose, c'est pas courant, et d'autre part que ces modifications physiologiques ne se sont pas accompagnées de troubles de la fonction comme des troubles de la fertilité, de la libido ou de l'érection. (A cette posologie là, il y a certainement plus de risque d'avoir un ulcère).

L'ANSM revient sur les risques infectieux des AINS, notamment de l'ibuprofène et du ketoprofène suite à des déclarations aux centres de pharmacovigilance. Ce n'est pas nouveau, et tous les AINS devraient être concernés. Cependant la diffusion de message aura certainement un effet positif sur l'automédication mais peut être un effet négatif dans certaines circonstances (par exemple, une frayeur d'une patiente qui est venue me voir en garde parce qu'elle avait du ketoprofène pour sa SPA...)

Une nouvelle étude vient parler du diclofenac et rappelle sont taux d'effets indésirable supérieur au paracetamol, à l'ibuprofène et aussi au naproxène, comportant un sur-risque d'infarctus, d'insuffisance cardiaque, d'AVC et de trouble du rythme cardiaque, mais aussi un sur-risque d'hémorragies digestives.

Quand va on enfin être tous d'accord que les AINS augmentent le risque cardiovasculaire et que le diclofenac fait parti de ceux qui l'augmentent le plus. Cette nouvelle étude du BMJ a comparé les évènements cardiovasculaires des patients avec diclofenac versus rien, versus paracetamol, versus ibuprofène et versus naproxène. Dans chaque comparateur, le critère composite de maladies cardiovasculaire est augmenté chez les patients sous diclofenac. En comparaison de "pas d'AINS" et versus "ibuprofène", le diclofenac augmente même la mortalité cardiaque.



L'ANSM, reclasse le flurbiprofène en médicament nécessitant une ordonnance compte tenu des effets indésirables supérieurs. Bref, en rester à l'ibuprofène si on prend un AINS, c'est bien (ou au naproxène).

Cette étude du JAMA s'est intéressé aux militaires (âge médian de 28 ans) traités par AINS dans une cohorte rétrospective de 750 000 patients. Déjà, 35% de la population avait déjà eu des AINS dans les 6 derniers mois. Les auteurs ont retrouvé un sur-risque de 20% de maladies rénales aiguës ou chroniques, respectivement associées à une incidence de 17 cas d'insuffisances rénales aiguës pour 100 000 exposés et de 30 cas d'insuffisances rénales chroniques pour 100 000 exposés.

Un article revient sur les articles portant sur la sécurité des AINS et des coxibs et explique pourquoi le célécoxib semble moins dangereux: tout simplement probablement parce que les doses utilisées dans les études étaient moins fortes et que celles des AINS pris en comparaison (en se rapportant au pourcentage de dose maximal prescrite dans les études). Les auteurs retrouvent donc qu'il y a effectivement moins de risque quand on prescrit à faible dose, mais que le niveau d'antalgie est également beaucoup moins bon.

L'article qui vient semer le trouble est un essai contrôlé randomisé en 3 bras évaluant la sécurité cardiovasculaires du célécoxib (un des derniers coxib disponible en France après le retrait du Vioxx (refecoxib) pour augmentation du risque cardiovasculaire), comparé au naproxène et à l'ibuprofène. Malgré la comparaison en 3 bras potentiels, les auteurs précisent bien qu'ils ont calculer leur nombre de sujet nécessaire et prévu leurs analyses pour la comparaison naproxène versus célécoxib. La méthodologie est bonne, l'étude bien menée, bref quasiment rien à redire. Et.... les auteurs retrouvent que le célécoxib n'est pas inférieur au naproxène. En poursuivant, ils retrouvent même un risque moindre d'effets cardiovasculaire chez les patients sous coxib par rapport au naproxène et à l'ibuprofène! Or ces 2 médicaments sont, d'après Prescrire, ceux avec le risque le plus faible... Ajoutez à cela que les coxib ont un risque de saignement hémorragique plus faible, ce qui est significativement retrouvé ici, et le célécoxib est l'AINS de premier choix (c'est à ne plus rien comprendre!) Les doses maximum n'ont pas été plus "visuellement" atteintes avec l'ibuprofène ou le naproxène pour expliquer que le risque soit augmenté. Si on met cet article en rapport avec celui du BMJ sur l'insuffisance cardiaque, la baisse du risque cardiovasculaire sous célécoxib est concordante! Il faudrait donc sélectionner les molécules pour leur propriétés individuelles plutôt que pour un effet de classe supposé (idem pour les statines, les IEC, etc...)f

L'EMA a publié une alerte sur le paracétamol à libération prolongée, avec un risque de surdose dans l'utilisation, et un risque de confusion entre le différentes formes. De plus, il faut être vigilent car cette forme de paracetamol est parfois associé à du tramadol et qui peut majorer les risque de surdose quand les patients ne sont même pas conscient de prendre du paracetamol.

Un nouvel essai contrôle randomisé s'est intéressé aux AINS. Des patients avec un antécédent cardiovasculaire et de l'arthrose et un antécédent de saignement digestif haut ont été randomisé pour un traitement soir par Naproxene 500x2 + omeprazole 20, soit par Celecoxib 100 x 2 + omeprazole 20. Une fois de plus, l'étude retrouve un risque de saignement plus important sous naproxène. Cependant, comme dit dans des billets précédents (ici ou là), l'étude compare la dose maximale de Naproxène à la demi-dose de Celecoxib, et ce biais de dose peut expliquer les résultats. Par ailleurs, compte tenu de la faible efficacité des AINS dans l'arthrose, je ne suis pas certain qu'il soit très éthique d'exposer des patients avec un antécédent cardiovasculaire (et donc sous aspirine) à un autre AINS, notamment s'ils ont en plus un antécédent de saignement digestif... Les comités de protection des personnes chinois sont plus cool que chez nous!

On pouvait s'y attendre, mais le JAMA a voulu le montrer sur un papier. Après un infarctus, utiliser des AINS, c'est pourvoyeur de saignements en doublant leur risque de survenue (déjà que ça fait saigner sans qu'ils soient associés à des anti-agrégants plaquettaires) et ça augmente de 40% le risque de survenue d'un évènement de type infarctus, AVC ou décès cardiovasculaire! (déjà que sans ça, ça augmentait le risque cardiovasculaire...)

On en parlait il y a peu, les AINS pendant la grossesse c'est le mal. Non seulement après 6 mois, mais de plus en plus de preuves s'accumulent pour mettre en évidence des risques dès le premier trimestre. Il y aurait en effet des risques de malformations de développement génito-urinaires masculins.

Pour ceux qui n'en étaient toujours pas convaincus, les AINS chez les patients coronarien augmentent les risques de saignement (OR:2,02) ainsi que les risques d'évènements cardiovasculaires (OR=1,40). Dans cette étude de 61 000 patients suivis en moyenne 3 ans et demi, 34% des patients avaient pris des AINS au moins une fois!

L'ANSM rappelle qu'il ne faut "jamais d'AINS à partir du 6ème mois de grossesse". Je suis plus que mitigé avec cette campagne. En effet, il y a encore de nombreuses prescriptions d'AINS et de complications cardiologiques et néphrologiques chez les foetus/nouveau nés. Cependant, bien que les "contre indications absolues" concernant le dernier trimestre, les effets secondaires graves peuvent se produire durant toute la grossesse, avec des fausses couches, et certains AINS sont contre indiqués pendant toute la grossesse. Alors, le message devrait plutôt être: JAMAIS D'AINS PENDANT LA GROSSESSE!

L'agence européenne a statué sur le risque de trouble neuro-développementaux et d'autisme liés à la prise de paracetamol durant la grossesse (dont j'avais parlé ici). Il n'est finalement pas démontré de lien de causalité, mais il est tout de même préférable de limiter la prise de paracetamol à la dose minimale efficace et pour les périodes les plus courtes possibles.

La revue Prescrire, dit déjà depuis plusieurs années qu'il y a un risque de troubles de l'audition avec les AINS. Une étude de cohorte américaine retrouve cette augmentation de risque de surdité avec les AINS, mais également avec le paracetamol (dans une moindre mesure). Il faut noter que malgré les modèles multivariés, il est toujours difficile d'établir indépendamment des effets des antalgiques car ils sont souvent co-prescrits.

L'académie de médecine a pris position sur l'utilisation des AINS chez le sujet âgé. Bon, comme si c'était nouveau que les "AINS c'est le mal" (mais parfois, rarement, il faut bien combattre la mal par le mal...). L'académie déclare donc qu'il faut les utiliser prudemment, qu'ils sont déconseillés en cas d'insuffisance rénale, cardiaque ou de coprescription de bloquer du système rénine angiotensine et diurétiques. Enfin, la surveillance doit se porter de façon incontournable sur les effets cardio-vasclaire, rénaux et digestifs, avec parfois un bilan évaluant l'hémoglobine, le bilan hydroélectrolytique et la fonction rénale.

L'avertissement de l'ANSM de la semaine concerne le risque cardiovasculaire connu de l'Ibuprofène. A la posologie de 1200mg/ jour, c'est pourtant un des AINS avec la plus faible toxicité cardiologique avec le Naproxène, selon la revue Prescrire. L'ANSM averti sur l'utilisation de l'ibuprofène à la posologie peu utilisée en médecine générale (et plutôt en rhumatologie) de 2400mg/jour. Dans tous les cas, le risque des AINS au long cours n'est pas négligeable, aussi bien sur le plan cardiovasculaire que gastrique, néphrologique et des interactions médicamenteuses.

Pour commencer, les AINS (CAY LE MAL!) , et surtout le diclofenac (voltarène et autre) à cause de leur sur risque cardiovasculaire. Mais enfin, on a une instance officielle qui le reconnait. "La commission [de transparence] estime que le diclofénac n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique des pathologies relevant d’un traitement par AINS des patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (notamment hypertension artérielle permanente traitée ou non traitée, dyslipidémie, diabète traité ou non traité, tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans". La commission est donc en faveur du déremboursement chez les patient avec des facteurs de risque.
 
Une étude britannique à partir d'essais randomisés a mis en évidence que les patients prenant des AINS de façon chronique/récurrente lors d'un traitement par bisphosphonate voient l'efficacité de ce bisphosphonate fortement réduite, de sorte qu'il y avait autant de fractures sous bisphosphonate+AINS que chez les patients prenant un placebo (avec ou sans AINS).

Un article qui fera plaisir à notre revue Prescrire adorée! Les auteurs ont osé, le traitement par paracetamol versus placebo chez des patients fébriles en réanimation. L'objectif n'était pas de voir s'il baissait la fièvre, mais de voir s'il diminuait la durée de séjour en réanimation et ses effets indésirables. Il n'y a aucune différence significative avec le placebo. Mais donc, en disant différemment, il n'a pas plus d'effets indésirables que le placebo (en fait, il en avait même moins au niveau hépatique 8,1% vs 9.9%). Il réduisait même de 1 jour (non significatif....) le séjour en soins intensif, et de 0.7% la mortalité globale (toujours non significatif, bien sur...). Bref, c'est surtout un traitement symptomatique sans trop d'effet secondaire. Le confort du patient n'a malheureusement pas été évalué chez les patients de réa.

Le CNGE est revenue sur l'étude parlant des risques du paracetamol pour conclure qu'elle ne doit pas remettre en cause les pratiques, mais que les patients doivent être informés des risques, comme pour tout médicament.

Le "monde" découvre que le paracetamol est un médicament et donc que son utilisation peut s'accompagner d'effets indésirables. La méthodologie de l'article n'est pas mauvaise, on y découvre les méfaits du paracetamol à pleine dose: augmentation de la mortalité, des évènements cardio-vasculaires, des saignements digestifs et diminution de la fonction rénale et hépatique. Le problème de ces articles portant sur la douleur, est celui des traitements associés. En effet, laisser les patients non soulagé sans co-antalgiques n'est pas éthique; ainsi, les patients prenant des fortes doses de paracetamol ont probablement plus recours à des AINS, par exemple, surtout dans des essais non randomisés, car les études reprises dans l'article sont des études de cohorte. Le paracetamol n'en n'est pas moins un médicament avec des effets indésirables, mais il reste celui qui en a le moins.


Un point de pharmacovigilance important d'ANSM concerne la prescription de "codéïne" et "tramadol" qui devra se faire en toutes lettres sur ordonnance sécurisée et pour une durée de 3 mois maximum à partir du 1er décembre 2024. Notons que les spécialités à base de poudre d'opium ne sont pour l'instant pas concernées et qu'un report de prescription est à craindre, tout comme un report vers des AINS, notamment chez des patients potentiellement à risque (sous aspirine, avec IEC/ARAII, avec antécédent d'ulcères...). Comme dirait Prescrire, de toutes façons, la balance bénéfice/risque de la morphine est meilleure, et maintenant si les modalités de prescriptions sont similaires en dehors de la durée, c'est peut-être un début vers la fin des "paliers II".

Un article du JAMA  internal medicine s'est intéressé au risque de chutes chez les patients âgés sous opioïdes grâce à une cohorte de 3 millions de patients qui ont fait 500 000 chutes en 4,3 ans en moyenne, dont 5000 fatales. Ainsi, le taux de mortalité annuel était de 3 pour 10 000 sur l'ensemble de la population, mais de 30 pour 10 000 chez les plus de 80 ans. Le risque de chute était multiplié par 5 dans les 28 jours suivant la prescription d'un opioïde.

On reste dans les opioïdes avec un sur-risque d'accouchement prématuré chez les patientes sous opioïdes durant la grossesse. C'est une étude cas-témoins nichée dans une cohorte rétrospective et les auteurs montrent qu'il y a une augmentation du risque d'accouchement prématurée de 4% à chaque doublement des doses de morphine (en mg équivalent morphinique), sans différence entre le type d'opioïdes. Ainsi, bien que le risque soit relativement faible, s'en tenir aux plus faibles doses semble important.



Ensuite, les traitements par antalgiques opiacés sont également associés à une augmentation du risque d'infections pulmonaires à pneumocoques dans une étude cas-témoin nichée dans une cohorte incluant 1000 patients. La relation dose-effet retrouvée est en faveur d'une causalité plus qu'une simple association.
 
Une alerte sur le conditionnement du tramadol buvable pédiatrique pour réduire le risque d'intoxication accidentelle a été publiée par l'ANSM. Désormais il faudra utiliser le compte-goutte disponible dans la boite (1 goutte = 2,5 mg). Cette notification survient plusieurs mois après un article de la revue Prescrire, peu satisfaite de ce conditionnement, encore trop concentré et exposant toujours aux surdosages rappelant que le compte goutte proposé ne permet pas de limiter la dose maximale administrée.  

Pour commencer, j'aime toujours à penser que le tramadol ne restera pas l'antalgique le plus prescrit pour les patients qui sortent des services d'urgences. Voici, dans l'arthrose, une nouvelle étude retrouvant une augmentation de la mortalité sous tramadol par rapport aux AINS et notamment au naproxène avec un NNH de 104 patients par an (mais pas par rapport à la codéïne).

On a déjà parlé du risque addictif supérieur du tramadol ainsi que de son sur-risque de mortalité. Une nouvelle étude présentée au congrès européen de rhumatologie va dans le même sens. En effet, les patients traités par tramadol avaient un sur-risque de mortalité par rapport aux utilisateurs d'AINS, mais l'utilisation du tramadol était aussi associée à une augmentation du risque d'évènements cardio-vasculaires, d'évènements thrombo-emboliques veineux et de fracture de hanche.

Commençons avec le tramadol prescrit hors douleur cancéreuses. La courbe parle d'elle même. Par rapport à la codéïne, le risque d'hospitalisation pour hypoglycémie est triplé dans les 30 premiers jours. Un effet indésirable connu, alors autant ne pas l'oublier...



La FDA a publié un communiqué sur les opioïdes. La codéïne était déjà interdite avant l'age de 12 ans et devrait être limitée entre 12 et 18 ans. Le tramadol, seul utilisable en France chez l'enfant, voit son utilisation restreinte aux plus de 12 ans et aux 18 ans dans le contexte post-amygdalectomie! Enfin, la FDA recommande de ne pas les utiliser en période d'allaitement.

L'ANSM alerte sur les risques d'Antarène (ibuprofène + codéine), avec des déclarations faisant état d'insuffisance rénales, digestives, métabolique à évolution parfois fatale. En effet, l'insuffisance rénale provoquée par les AINS va probablement majorer les effets indésirables de la codéine... Le paracétamol + codéine a, à priori, moins de risque. Pour mémoire, il existe de la codéine seule, non associée : Dicodin LP60* (1 à 2x/j)
 
La codéine était déjà à exclure des soins chez les moins de 12 ans en tant qu'antalgiques. Dans un communiqué, l'EMA donne les conclusions d'une évaluation de cette molécule dans la toux. Le PRAC recommande également de ne pas utiliser la codéine dans le traitement de la toux avant 18 ans, et la contre indique également avant 12 ans.

Concernant la prescription d’opioïdes chez les patients avec douleurs chronique, une étude retrouve qu'il ne faut pas seulement se fier à la dose totale pour évaluer le risque d'overdose. Il faut préférentiellement prescrire des opioïdes de courte durée d'action pour limiter ce risque, et ce, notamment durant les 2 premières semaines!

L'ANSM a transmis une lettre d'information aux professionnels de santé concernant de nouvelles restrictions de prescription de la codéine. Elle est contre indiquée depuis plusieurs mois chez l'enfant de moins de 12 ans et non recommandée avant 18 ans dans le traitement de la toux. Elle est également contre indiquée en cas d'allaitement, cette décision étant en accord avec ce que le CRAT préconisait. La liste des antitussifs concernés est dans la lettre d'information, mais j'ai un peu de mal à comprendre pourquoi les antitussif avec de la codéine sont contre indiqués, alors que les dérivés codéïnés, ne le sont pas malgré leurs caractéristiques sont identiques... Moins utilisés donc moins d'effets indésirables rares et graves rapportés? lobbying? 
 
Les sirops contre la toux ont une balance bénéfice-risque défavorable (cf ici et là), sauf peut-être le dextrométorphane. Voici une nouvelle alerte de l'ANSM concernant les sirops à base de pholcodine qui favoriserai le risque d'allergie ultérieure aux curares utilisés lors des anesthésies générale. Bref, on oublie ces sirops et on prend du miel (pas avant 1 an), du sirop d'agave ou d'autre sucreries!

L'EMA et l'ANSM insistent sur le danger de la codéïne chez l'enfant. Pour mémoire, il y a 2 ans, l'EMA avait déjà recommandé de ne plus utilisé de codéïne chez l'enfant avant 12 ans dans son indication antalgiques (ici). Ce sont maintenant les sirops antitussifs avec codéïne qui ont été visés du fait du bénéfice faible et des effets indésirables pouvant être grave. Les antitussifs codéïnés sont donc contre-indiqué avant 12 ans, leur usage n'est pas recommandé avant 18 ans, et tout médicament codéïné est maintenant contre-indiqué pendant l'allaitement comme expliqué là . Etrangement, les dérivés de la codéïne ne sont pas mentionnés: alors, le dextrométorphane, on peut l'utiliser? La balance bénéfice risque n'est pas forcément meilleure...
 
D'autres alertes concernent une fois encore les morphiniques et notamment le fentanyl transmuqueux qui est responsable d'abus, de dépendance et de surdosage, notamment lorsqu'il n'y a pas de traitement de fond correctement adapté. Par ailleurs, il est préférable de ne pas dépasser 4 prises par jour.

Voici des données rassurantes sur les traitements opiacés chez les patients avec dyspnée chronique. Cette méta-analyse n'a pas trouvé d'aggravation de la dyspnée chez les patients traités, avec des résultats discordants, et quand une baisse de saturation est notée, il n'est pas certains que la différence soit cliniquement pertinente.

Restons dans les morphiniques. Une étude rétrospective du JAMA sur une période de 12 ans a retrouvé une mortalité globale augmentée de plus de 60% chez les patients sous morphine au long cours (pour causes non cancéreuse). Cette augmentation persistait lorsque l'on excluait les overdoses,notamment avec une augmentation similaire de la mortalité cardiovasculaire en comparaison avec les antiépileptiques et tricycliques utilisés dans le traitement de la douleur. Malgré les biais des études rétrospectives, il est probablement nécessaire de relayer la morphine par d'autres antalgiques dans les douleurs chroniques, une fois la douleur stabilisée.

D'après un article du JAMA internal medicine, la prescription de morphinique est associée à une augmentation des pneumopathies infectieuses dans une étude de cohorte de vérérants américains. Le risque était plus élevé chez les patients infectés par le VIH et pour les fortes doses.

L'ANSM alerte sur le tramadol chez l'enfant. Il semblerait que des surdosages concernant ces formes buvables pédiatriques surviennent en trop grand nombre. J'ai envie de dire que le "codenfan" a été retiré pour des mésusages/surdosages aux États Unis dans le cadre de chirurgie des amygdales, alors forcément, quand on a plus que le tramadol (qui a des effets secondaires plus important que la codéine mais qui était par conséquent moins utilisé), on démasque les effets néfastes de ce traitement!
 
Face au risque de surdosage de méthadone et d'ingestion accidentelle par les enfants, l'ansm rappelle les règles de bon usage : hors de portée des enfants, ne pas ouvrir avant l'utilisation, ne jamais consommer devant les enfants. Par ailleurs, la prescription associée de naloxone est recommandée afin d'en permettre l'administration en cas de surdosage.


L'ANSM annonce le retrait de l'AMM de la méphénésine (Décontractyl*) à partir du 28 juin, devant les faibles bénéfices et l'augmentation des signalements d'effets indésirables.
 
Dans une étude de cohorte, près de 15 000  patients avec des gabapentinoïdes (majoritairement pour douleurs neuropathiques) ont été appariés à des patients ne prenant pas ce traitement. Les auteurs ont trouvé une association entre l'utilisation de ces traitements et la survenue d'exacerbation de BPCO sévères. Une vigilance à prendre en compte... 

Une étude américaine montre l'augmentation d'utilisation des gabapentinoïdes passant de 2% en  2007 à 4,7% en 2021. Vu les risques et la dépendance possible on peut se dire que c'est une évolution dangereuse dans l'utilisation de ces médicaments. Cependant, l'augmentation "brutale" s'est produite en 2011-2012, les alertes sur les morphiniques et le dextropopoxifène (morphinique impliquée dans de nombreux décès retiré du marché européen en  2011) et il vaut mieux que les reports se fassent vers des gabapentinoïdes que vers des opioïdes. De plus, la prégabaline au risque de dépendance plus élevé, reste bien moins utilisée que la gabapentine, ce qui est également un point positif. Bref, continuons à prescrire de façon raisonnée.

 

 


Je parlais il y a peu des risques des gabapentinoïdes, un article du BMJ parle des risques suicidaires et d'accidents involontaires, notamment ces les sujets jeunes. Y penser avant de prescrire et aussi dans le suivi des patients traités.

L'ANSM s'inquiète du risque de dépendance et de complications lié au mésusage de la prégabaline et fait modifier les modalités de prescription à partir du 24 mai. Il sera désormais nécessaire de la prescrire sur ordonnance sécurisée pour une durée maximale de 6 mois. Les britanniques avaient déjà commencé à prendre des mesures pour limiter ces risques il y a quelques mois.
 
Alors que la crise des opioïdes fait rage, avec un nombre de décès par surdose et mésusages croissant aux Etats Unis, les traitements qui les remplacent, semblent aussi avoir des effets indésirables à prendre en considération. Ainsi, les Britaniques, viennent de limiter les durées de prescription de la prégabaline et de la gabapentine à 28 jours pour augmentation potentielle de la mortalité liée à des mésusages. Espérons que ces mesures ne traversent pas la Manche...

La HAS a réévalué le thiocolchicoside pour confirmer son absence bénéfice (SMR insuffisant) avec un risque teratogène notamment chez l'homme.


Un article a étudié le risque infectieux sous corticoïdes chez des patients traités pour polyarthrite rhumatoïde. Les auteurs retrouvent que les patients avec corticoïdes étaient hospitalisés plus fréquemment que ceux sans corticoïdes (NNH entre 40 et 80 pour moins de 5mg/j, NNH entre 17 et 24 pour des doses entre 5-10mg/j, NNH entre 11 et 15 pour plus de >10mg/j).
 
L'ANSM revient sur la rupture de stock concernant les corticoïdes oraux (prednisone et prednisolone). Mis à part que ces ruptures soient une catastrophe en terme de santé publique, l'ANSM demande donc de réserver ces prescriptions au patients pour lesquelles le traitement est indispensable et sans alternative (Personnellement, quelque soit le médicament que je prescrits, il est indispensable, sinon je le prescrirais pas...) Bref, si c'est pour dire de ne pas mettre de corticoïdes dans les rhinopharyngites, on est bien d'accord, mais il y a quand même un nombre important de patients pour qui le traitement est indispensable même si le nombre d'indication est réduit (crise d'asthme, maladies auto-immunes et auto-inflammatoires essentiellement).

Une étude de cohorte rétrospective incluant plus de 300 000 patients publiée dans le BMJ a étudié les effets indésirables des cures relativement courtes de corticoïdes (< 30jours). Dans 50% des cas, il s'agissait de traitements de 6 jours avec une dose médiane de 20mg/j d'équivalent prednisone. Les auteurs ont retrouvé un sur-risque de sepsis (facile à trouver celui là), mais aussi de maladie thrombo-embolique veineuse et de fractures.
 
Un article américain parle du bon usage des corticoïdes en cure courte en médecine générale. Les auteurs rappellent l'absence de preuve d'efficacité de ces traitements dans les bronchites, sinusites, syndromes du canal carpien, rhinites allergiques, pharyngites, lombo-radiculalgies et zonas. Ils sont par contre bien indiqués dans les crises d'asthme, les crises de goutte et les paralysies faciales a frigore. Les auteurs rappellent les risques de ces traitements comme le sur-risque d'infections (NNH=1250), de maladies thrombo-emboliques (NNH=450) et de fractures (NNH=140)
 
Une étude de cohorte a étudié la survenue d'évènements cardiovasculaires chez 85000 patients atteints de maladie inflammatoire (type polyarthrite rhumatoïde, PPR/Horton, MICI) en fonction de leur traitement par corticoïdes. Les auteurs retrouvent une augmentation du risque cardiovasculaire même pour les doses inférieures à 5mg/j d'équivalent prednisone par rapport aux patients sans corticoïdes.
 
 Pour commencer, un peu de pharmacovigilance avec cette étude suédoise qui a montré un sur-risque (RR 1,57 pour les CSI forte dose) d'ostéoporose chez les patients atteints de BPCO utilisant des corticostéroïdes inhalés
 
Un article du JAMA internal medicine revient sur le risque de fracture osseuses chez les patients asthmatique. En effet, les auteurs retrouvent une augmentation du risque de fracture chez les patients ayant pris des corticoïdes per os, mais pas avec les corticoïdes inhalés sur une population de près de 20 000 enfant (ce qui permet quand même de limiter le manque de puissance).
 
Un article du BJGP retrouve une association entre les injections articulaires de corticoïdes et la survenue d'infarctus du myocarde avec une incidence de 1,9 syndrome coronaires aigus pour 1000 infiltrations.
 
Le méthotrexate à faible dose ( < 20mg/semaine), notamment utilisé dans le polyarthrite rhumatoïde, a pour principaux effets indésirables: des nausées, des troubles hématologiques, infectieux et pulmonaires (comme les fortes doses). Il y avait cependant davantage de cancers cutanés mais moins d'effets indésirables rénaux. 

Un article suggère une augmentation de la toxicité du méthotrexate, même aux faibles doses, chez les patients ayant une co-prescription par diurétiques, IPP ou levetiracetam. Il s'agit d'une étude sur peu de patients mais, restons vigilants.
 

Le BJGP parle des bilans à réaliser chez les patients utilisant des stéroïdes anabolisants androgènes (SAA). Il semblerait que 20% des hypogonadismes vus en soins primaires soient consécutifs à un arrêt de SAA. Un patient sous SAA peut avoir une atrophie testiculaire, de l'acné, une gynécomastie, une dysfonction érectile et une infertilité, des troubles cognitifs, des troubles du comportement tels qu'une irritabilité. Les bilans proposés peuvent être la testostéronémie (pour évaluer la sévérité de l'hypogonadisme),  oestradiol (impliqué dans la gynécomastie et les troubles de libido), bilan hépatique,  HbA1c (si prise d'hormones de croissance augmentant le risque de diabète), créatinine +/- urée  (et vérifier l'absence d'HTA);  NFS (polyglobulie possible) et EAL (pour évaluer le risque cardiovasculaire).

 

Une étude britannique à partir d'essais randomisés a mis en évidence que les patients prenant des AINS de façon chronique/récurrente lors d'un traitement par bisphosphonate voient l'efficacité de ce bisphosphonate fortement réduite, de sorte qu'il y avait autant de fractures sous bisphosphonate+AINS que chez les patients prenant un placebo (avec ou sans AINS).
 
Pour les patients qui seraient sous denosumab/Prolia* pour l'ostéoporose, on note un effet rebond responsable de fracture a l'arrêt du traitement. Du coup, les sociétés savantes de rhumatologie et d'ostéoporose recommandent d'instaurer un bisphosphonate quelques mois a l'arrêt.... Ça manque de logique puisque si le Prolia a été introduit, c'est normalement parce que les bisphosphonates ne marchaient pas ou n'étaient pas tolérés... étant donné que c'est un traitement de 2ème intention. 
 
Le dénosumab n'est pas le traitement de 1ère ligne de l'ostéoporose. Cependant, des auteurs ont retrouvé dans une étude de cohorte que des patients sous ayant poursuivi du dénosumab avaient un risque plus faible de diabète que ceux ayant interrompu leur dénosumab avec une réduction de 8 patients traités pour 1000 par an. Ce "bénéfice" manque encore de solidité et de données sur les complications qui seraient réduites sachant qu'il ne s'agit pas non plus d'un traitement "à vie". 

Un article s'intéresse à la supplémentation en calcium, et une étude de cohorte rétrospective de 400 000 patients, retrouve que cette supplémentation est associée à une surmortalité cardiovasculaire (HR=1.67) et globale (HR=1.44)  chez les patients diabétiques (mais pas chez les non diabétiques).
 
L'ANSM et l'ANSES alertent sur l'utilisation des compléments alimentaires utilisés pour supplémenter les nourrissons en vitamine D, devant des risques de surdosages et d'hypercalcémie liés aux dosages très différents et non contrôlés de compléments. Les agences informent également d'une future mise à jour des recommandations sur la supplémentation menée par le centre de référence des maladies rares en du calcium avec l'aval de plusieurs sociétés de pédiatrie pour aligner les doses recommandées à celles d'autres pays européens: 400 UI/j de 0 à 18 ans et 800UI/j si facteurs de risque (je ne sais pas si une société aussi spécialisée est vraiment un excellent choix pour une prise en charge aussi générale...)

Il y avait quelque temps que je n'avais pas parlé de vitamine D. Cette étude du JAMA Internal Medicine retrouve que la supplémentation en vitamine D pour obtenir un dosage >30ng/L chez des patients de plus de 70 ans avec un antécédent de chute, n'améliore pas la fonction des membres inférieurs, mais était associée à une augmentation significative des chutes en cas de dose élevées de vitamine D administrée. Après l'espoir que la vitamine D guérisse presque tout, puis la désillusion qui ne retrouvait finalement aucun effet, c'est une déchéance de la voir aggraver les chutes!

L'allopurinol serait plus à risque de réaction allergiques grave chez les patients d'origine asiatiques. Cette hypersensibilité serait associé à la présence du gène HLA-B*5801 qu'il peut être utile de rechercher avant d'introduire le traitement:


Une étude du NEJM revient sur les risques du traitement par febuxostat par rapport à l'allopurinol chez les patients atteint de goutte atteint de maladie cardiovasculaire. Les auteurs retrouvent une augmentation de la mortalité globale de 22% (NNH=71) et cardiovasculaire de 34% (NNH=90) chez les patients traités par febuxostat. Cependant, cette étude était une étude de non infériorité sur un critère de jugement composite cardiovasculaire, point sur lequel le feboxustat n'était pas plus risque que l'allopurinol. Donc les différences sur les critères secondaire de mortalité globale et cardiovasculaire ne permettent pas de conclure avec certitude, mais doivent être une alerte pour préférer l'allopurinol en 1ere intention.

Après l'étude du NEJM montrant une augmentation du risque cardiovasculaire sous febuxostat par rapport à l'allopurinol, une étude rétrospective ne retrouve cette fois ci pas de différence de mortalité, mais quand même une augmentation non significative du risque pour les utilisateurs de plus de 3 ans. C'est certainement du au fait que dans cette nouvelle étude l'âge moyen était de 76 ans, donc le risque de mourir d'autre chose que du febuxostat est assez élevé, par rapport aux 65 ans d'age moyen dans l'étude du NEJM. Bref, les signaux se multiplient quand même à propos de cet éventuel sur-risque du febuxostat.
Une analyse des bases de données de pharmacovigilance française entre 2011 et 2020 a mis en évidence une augmentation des abus et mésusages d'alprazolam. Pour mémoire sa demi vie d’élimination est comprise entre 10 et 20 heures, donc intermédiaire. Les auteurs retrouvent que la France est le  3ème pays au monde pour les mésusages d'alprazolam et que les risques de mésusage et de dépendance est supérieur avec l'alprazolam qu'avec les autres benzodiazépines.  Par ailleurs, c'est aussi la 1ère benzodiazépine retrouvée dans le registre des ordonnances falsifiées. Enfin, les associations alprazolam-opioïdes étaient retrouvées dans les cas de décès liés à l'alprazolam.
 
Une étude sur les benzodiazépines prescrites aux patients avec maladie d'Alzheimer, retrouve une augmentation de la mortalité chez les patients traités. Une fois de plus, dans la maladie d'Alzheimer ou dans l'insomnie, les mesures non médicamenteuses sont vraiment les prises en charges à privilégier.

Le CNGE revient sur l'utilisation des benzodiazépines et leur balance bénéfice risque défavorable compte tenu des addictions, syndromes de sevrages, risque de chute et troubles cognitifs qui composent la longue liste de leurs effets indésirables. Comment diminuer leurs prescriptions: d'une part en ayant recours à des alternatives thérapeutiques (pas forcément médicamenteuses) et d'autre part en prenant en charge l'arrêt des traitements grâces aux mesures essentiellement non-médicamenteuses.

Les benzodiazépines le risque de démence ont été étudié dans une étude de cohorte. Les auteurs retrouvent une augmentation de 62% du risque de démence chez les utilisateur de benzo de demi-vie longue (>20h)!

Pour continuer sur les benzodiazépines, une étude rétrospective a retrouvé une majoration du risque de pneumopathie chez les patients avec une maladie d'Alzheimer traités par benzodiazépines. Un effet indésirable supplémentaire à prendre en compte chez ces patients.


Un article du BMJ revient sur l'impact négatif des anticholinergiques aussi bien sur l'environnement que sur la santé des patients par la iatrogénie. Dans un certain nombre de cas, ils pourraient être évités en prescrivant de la rééducation ou des psychothérapies. En effet, ce sont notamment des antidépresseurs tricycliques et IRS, les opioides de pallier 2, les anticholinergiques urinaires, mais aussi, dans une moindre mesure, les inhibiteurs calciques et les diurétiques de l'anse.
 
Un article d'Annals of family medicine revient sur les risques des traitements avec un effet anticholinergique. Selon l'échelle utilisée, entre 8% et 18% des patients prenaient un de ces traitements. Les patients traités par anticholinergiques avaient un risque de mortalité globale, de chute, d'évènements cardiovasculaires et de démences augmenté. Bref, encore des traitements à penser à déprescrire, notamment chez les sujets âgés.

Une étude du JAMA internal medicine s'est intéressé aux risque des anti-cholinergiques. Cette étude cas-témoin nichée dans une cohorte retrouve un risque de démence augmentant entre 6 % à 49 % chez les patients exposés à des anticholinergiques. Parmi les anticholinergiques étudiés, les traitements antipsychotiques étaient les plus fréquemment associés à une augmentation du risque de démence, suivi des traitements de anticholinergiques vésicaux. C'est concordant avec l'étude du BMJ de l'an dernier sur le sujet.

Des auteurs ont mené une étude cas-témoin en soins primaires au Royaume-Uni et ont retrouvé une association entre démences et prise d'anticholinergiques. Les médicaments incriminés étaient essentiellement des antipsychotiques, les antidépresseurs et antiparkinsoniens. Les anti-histaminiques, fréquemment utilisés n'étaient pas associé à ces troubles mnésiques.

L'hydroxyzine fait beaucoup parler d'elle. Contrairement à ce que j'avais dit initialement ici, cette molécule n'est plus recommandée chez le sujet âgé, mais si jamais on est "contraint" de la prescrire à cette population, la posologie de 50mg semble être la dose maximale à utiliser.

Commençons avec l'hydroxyzine qui voit ses posologies maximales réévaluées devant le risque important d'allongement du QT et de torsades de pointes. Le PRAC recommande donc de ne pas dépasser 2mg/kg/j chez l'enfant, 100mg/j chez l'adulte et 50mg/j chez le sujet âgé.

On le savait déjà, mais une nouvelle étude de cohorte incluant plus de 600 000 enfants ne retrouve pas d'association entre vaccin ROR et autisme.
 
Devant les déclarations de troubles menstruels post vaccin Covid à la pharmacovigilance (dysménorrhées, aménorrhée, méno-métrorragies), l'ANSM propose une conduite à tenir pour les professionnels: vérifier l'observance en cas de contraception hormonale (ou d'absence de vomissements), vérifier s'il ne s'agit pas d'une symptomatologie aigüe, vérifier l'absence de grossesse. Si les symptômes persistent après 1 mois, rechercher une pathologie sous-jacente (se déclenchant de façon concomitante à la vaccination ou peut être liée à la vaccination): SOPK, hyperprolactinémie, adénomyose/endométriose... Enfin, il est recommandé de déclarer tout effet indésirable grave ou inattendu.
 
L'utilisation de l'infliximab chez la mère pendant la grossesse ou l'allaitement doit faire décaler l'administration de vaccins vivants (ROR, BCG) chez l'enfant concerné (minimum 12 mois après l'accouchement et pas pendant l'allaitement sauf si l'infliximab est indétectable dans le sang de l'enfant). 
 
Le JAMA a publié un article concernant la fréquence des effets indésirables liés aux vaccins à ARNm. Cette étude de cohorte intègre les données de 12 millions de doses administrées chez 6 millions de personnes. L'incidence des réactions anaphylactiques est de 5 cas pour 1 million de vaccinés (survenant à 80% chez des patients avec antécédents allergiques), celle des myocardites attribuées au vaccin chez les 12-39 ans estimée à 6 cas pour 1 million de vaccinés, et celle des phlébites attribuées au vaccin de 7.5 cas pour 1 million de vaccinés (non significatif, mais pas loin alors à surveiller). Cependant, il y avait moins d'appendicites chez les vaccinés (15 patients pour 1 million de vaccinés) et la vaccination n'était pas associée à un sur-risque de paralysies faciales, de thrombopénie, d'évènements cardiovasculaires ischémiques ou de syndromes de Guillain-Barré.
 
Commençons par cet outil de l'ANSM pour voir si les vaccins sont disponibles ou en rupture de stock. Il ne concerne que les vaccins obligatoires des 24 premiers mois malheureusement ce qui est dommage parce que les quadrivalents sont plus dur à trouver que les autres...


L'ANSM confirme la sécurité des vaccins utilisés chez les moins de 24 mois, d'après l'évaluation des déclarations de pharamcovigilance. Les vaccins obligatoires étant déjà ceux utilisés avant, il n'y a logiquement, pas de changement.

L'EMA confirme le lien probable entre vaccin AstraZenaca (renommé Vaxzevira) et les évènements thrombotiques auto-immuns. Ce n'est pas une surprise car toute réaction immunitaire est suceptible de déclencher une maladie immunitaire chez des personnes généralement prédisposées c'est à dire que si ce n'avait pas été ce vaccin, une autre stimulation comme un autre vaccin ou une virose auraient pu la déclencher. Ces évènements sont retrouvés particulièrement avec les vaccins à ADN (par rapport à ceux à ARNm) car ils utilisent un vecteur viral qui déclenche la réaction immunitaire. Les données retrouvent 62 cas de thrombophlébites cérébrales et 24 cas de thromboses splanchniques et 18 cas étaient fatals pour 25 millions de doses (soit 1 cas pour 300 000 de vaccinés d’incidence et 1 décès pour 1,5 million de vaccinés)
 
Un petit message des recommandations vaccinales de la société de sclérose en plaque: les vaccins (y compris anti-VHB et anti-HPV ne sont pas associés au déclenchement de SEP ni au déclenchement de poussées chez les patients avec SEP. Mais le risque de poussée après vaccin anti fièvre jaune ne peut être exclu.

On s'est souvent posé la question: est ce que les vaccins augmentent le risque de maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1. Une méta-analyse de Diabetologia a recherché vaccin par vaccin une association avec cette dernière maladie, mais aucune n'a été significative, ce qui est plutôt rassurant, malgré parfois une hétérogénéité des populations. 
 
Une étude Sud-Coréenne a comparé environ 350 000 patientes vaccinées contre le HPV et 50 000 non vaccinées. Les auteurs ne retrouvent pas d'augmentation d'effets indésirables (endocrinien, auto-immun/vasculaire ni neurologique), en dehors d'une légère augmentation des migraines de 3 patients pour 1000 vaccinées qui n'était pas retrouvée en analyse secondaire. Voilà qui est globalement rassurant encore une fois. 

L'ANSM revient sur les effets indésirables de la vaccination anti HPV par Gardasil-9. Il faut informer le patient qu'il doit signaler tout malaise immédiatement après la vaccination. L'agence rappelle qu'une surveillance de 15min est indispensable après injection, et que les patients devraient rester allongés (sur des tapis ou des couvertures dans les écoles, on suppose qu'on réquisitionne le gymnase et les tapis de gym pour la vaccination?) ou assis par terre adossé au mur pour éviter le risque blessure en cas de chute. Enfin, compte tenu du risque d'anaphylaxie, le cabinet doit disposer d'adrénaline.

Une analyse du registre de pharmaco-vigilance américain s'est intéressée aux effets indésirables du vaccin anti HPV sur 10 ans. Les effets les plus fréquemment déclarés concernaient le Gardasil et étaient notamment des malaises et syncopes. 12% des effets déclarés serait sévères, ce qui correspondrait à 2 effets indésirables sévères pour 100 000 doses. De façon intéressante, les déclarations d'effet indésirables étaient superposables aux recherches sur Google.

L'ANSM publie un communiqué visant à rassurer patients (et médecins) vis à vis du risque lié à l'aluminium contenu dans les vaccins suite à la sortie de livres "anti-vaccin". Selon moi, quand on cherche quelque chose s'écartant de la norme dans un corps humain: on le trouve toujours, aussi bien chez des personnes avec des symptômes que celles qui n'en ont pas; mais on cherche beaucoup moins souvent chez celles qui n'ont pas de plaintes...

Avec la pénurie de vaccins anti-VHB, comment se faire vacciner? L'ARS a mis en place un guide pour les personnes des groupes prioritaires pour qu'ils puissent avoir le vaccin en pharmacie hospitalière. Côté médecin, il semble qu'il faille préciser l'appartenance à la catégorie prioritaire pour que le pharmacien vérifie.

Une étude d'Annals of internal medicine a recherché si la vaccination anti-grippale pendant la grossesse était responsable de malformations congénitales. Chez les 15 000 patientes enceintes vaccinées et 200 000 non vaccinées, le taux de malformations était similaires et voisin de 5%. Des données rassurantes à la veille du début de la campagne de vaccination

Compte tenu des difficultés d'approvisionnement de vaccin anti-Hépatite A, le HCSP rappelle qu'une seule dose est suffisante pour les néo-vaccinations et que tout le monde n'est pas à vacciner en priorité.

Commençons donc par les messages de l'ANSM, qui sont particulièrement tournés vers la vaccination. Le premier rappelle les ruptures de stock des vaccin tetra et quintavalents, particulièrement utiles chez l'enfant (quand les parents ne veulent pas la totale). Si les ruptures de stock semblent se prolonger, il devrait y avoir une remise à disposition contingentée en pharmacie de ville.

Pour ce qui est du vaccin Meningitec, retiré du marché pour cause de présence de "rouille" dans certains vaccins, il semblerait que les quantités retrouvées ne présentaient aucun danger pour l'organisme (et ne plongeons pas dans les hypothèses de la Big_corruption des Big_experts par Big_pharma)

L'Agence européenne du médicament clôt les débats à propos vaccin anti-HPV et les syndromes douloureux complexes d'une part, et les syndromes de tachycardie orthostatique d'autre part, en concluant que les données de la littérature ne supportent pas l'existence d'un lien

Ensuite, le HCSP est revenu sur sa décision de recommandé le vaccin anti-rotavirus. Les évolutions défavorables d'un certain nombre d'invagination intestinale aiguë ont conduit à cette décision. Le HCSP rappelle que si la vaccination était effectuée pour convenance personnelles des parents, ils doivent être particulièrement informés des signes d'IIA et de la conduite à tenir.

Après les ruptures de stock de vaccins contenant la valence "coqueluche", ceux ne la contenant pas commenent à manquer à leur tour: le DTvax n'est plus disponible.

Vaccins toujours: les vaccins anti-méningocoque C avaient des difficultés d'approvisionnement qui avaient donné lieu à des recommandations transitories du HCSP. Les tension d'approvisionnement sont terminées , et le calendrier vaccinal peut être appliqué de façon traditionnel.

Le BCG, qui devait initialement être réapprovisionné en février, va encore manquer jusqu'à la moitié de l'année 2015. En attendant, il est disponible par "vague de vaccination" dans les centres de PMI.

D'autres vaccins ont également quelques soucis d'approvisionnement: les vaccins DTPCa et DTPCa-Hib. Ainsi, le HCSP propose de remplacer si besoin, les vaccins DTPCa prévus à l'age de 6 ans par des dTPCa. Pour les autres vaccinations, rien ne change.
 
 L'Agence européenne du médicament a émis une alerte concernant les risques thrombotiques suspectés dans le cadre de l'administration de vaccins AZ. Aucun lien n'est à ce jour établi et la balance bénéfice-risque du vaccin reste largement favorable.

Comme chaque semaine, l'ANSM publie un point de situation sur la vaccination anti-COVID. Sur les 390 000 patients vaccinés, il a été rapporté 135 effets indésirables à l'ANSM dont 31 graves incluant 9 décès chez des patients fragiles multimorbides en EHPAD. Il est étonnant qu'il n'y ait eu que 3 cas d'erreur d'administration. Bref, pensez à bien déclarer tout effet indésirable même bénin survenant après une vaccination !
 

On en parle régulièrement, et cette année encore, l'ANSM, le CMG, le CNP d'ORL, l'ordre et le syndicat des pharmaciens déclarent qu'il ne faut pas utiliser les vasoconstricteurs oraux. Ces médicaments étant en vente sans ordonnance, on se demande pourquoi ils ne sont toujours pas retirés du marché...

Quelques années après les alertes de l'ANSM, et alors que les anglais trouvent qu'ils ne sont "pas si mal", l'agence européenne du médicament (EMA) va enfin réévaluer la balance bénéfice/risque des vasoconstricteurs dans le rhume !
 
L'ANSM revient sur l'utilisation des vasoconstricteurs dans le rhume et met en place une fiche d'information à destination des patients, rappelant les risques cardiovasculaires et allergiques. Ça serait quand même plus simple qu'ils ne soient plus délivrés...


Comme régulièrement (cf ici), l'ANSM rappelle les traitements du rhume et les risques de vasoconstricteurs nasaux à l'aide de fiches pratiques. Dans la même idée, l'Académie de médecine communique sur le fait qu'aucun traitement n'a démontré d'efficacité dans le rhume (Bon, l'académie veut aussi créer un "observatoire national du rhume" qui statuera aussi sur "définir la place des antibiotiques dans le rhume")
 
L'ANSM pointe du doigt le nombre de réactions allergiques rares mais sévères liées à l'alpha-amylase dans les maux de gorge. L'agence souhaite qu'ils passent de l'autre coté du comptoir. J'avoue que vu les bénéfices apportés, je visualise une solution qui me paraitrait encore meilleure...

Je ne peux passer à coté de ce nouvel article de "60 millions de consommateurs" qui donne un avis sur l'automédication. Cet avis est défavorable pour les médicaments du rhume et de la grippe, dont un grand nombre sont "à proscrire", bien que selon "Prescrire" (LRP), tous soient à jeter. L'analyse n'est pas aussi documentée que LRP le ferait, mais il est quand même regrettable qu'il faille que ce soit une revue "grand public" qui fasse passer les messages, alors que LRP se bat depuis des années pour cela. 

Pour commencer, l'ANSM rappelle les risques de mésusage de médicaments antitussifs aussi bien dérivés opiacé qu'anti-histaminique. Un message a donc été adressé aux professionnels de santé pour être vigilants à ce type de demande. Pour mémoire, ces traitements n'ont pas vraiment démontré leur utilisé, comme le rappelait il y a peu 60 millions de consommateurs.

C'est tout pour cette semaine, je vous laisse en pensant à tous ces patients qui méditent sur l'article de 60 millions de consommateurs, comme quoi les sirops pour la toux, ça sert à rien du tout! (sauf éventuellement le dextrométorphane)

Je parlais il y a peu des allergies à la pénicilline. Dans la même lignée, un article du JAMA Internal Medicine revu les différents types d'allergie et repris les conduites à tenir. Il faut surtout retenir que les réactions croisées avec les céphalosporines sont rares, et que ces molécules peuvent être utilisées d'emblée en cas d'allergies type "éruption modérée" voire d'angio-oedeme. Idéalement, un test allergologique infirmant ou confirmant l'allergie devrait être effectué.


L'antibiorésistance est une notion bien connue en infectiologie. Ce qu'il faut prendre en compte c'est qu'elle est aussi associée au risque de mortalité. Alors, épargnons les antibiotiques!

L'ANSM a publié un état des lieux sur la consommation d'antibiotiques. Le message est simple: "peut mieux faire". La consommation globale d'antibiotiques en ville a baissée de 3% entre 2013 et 2014, mais, depuis 2004, il y a tout de même une augmentation de 6%. Si on regarde le détail des antibiotiques prescrit, il est intéressant de voir que la prescription d'amoxicilline +/- ac. clavulanique a augmenté de 40% sur cette même période, alors que les autres béta lactamines, les macrolides et les aminosides (je savais pas que ça se prescrivait en ville...) ont diminué de 30% environ, et que les quinolones et le co-trimoxazole ont également baissé d'environ 15%. Cette modification des pratiques et d'épargne de certains antibiotiques est selon moi un progrès important malgré l'augmentation globale de consommation. Le rapport retrouve que la majorité des effets indésirables liés aux antibiotiques sont cutanés (30%). A mon avis, l'évolution des prescription pour diminuer la consommation se fera probablement vers une diminution des durées de traitement plutôt que sur une diminution des indications qui sont relativement bien connues maintenant.

Un article du BMJ revient sur les risques liés aux antibiotiques. Dans une étude de cohorte chez les plus de 65 ans avec une infection urinaire, les auteurs retrouvent un sur-risque d'hyperkaliémie chez les patients traités par triméthoprime et une augmentation des insuffisances rénal chez les patients sous triméthoprime ou ciprofloxacine. Rien de neuf, mais il faut y penser, et notamment éviter le co-trimoxazole chez les patients avec un traitement hyperkaliémiant (notamment IEC et ARAII). Il faut noter une mortalité plus faible sous nitrofurantoïne, mais probablement lié au fait que ce traitement ne soit prescrit que pour des infections urinaires basses et donc moins sévères.

Puisqu'on est sur les traitements antibiotiques, parlons de l'effet des antibiotiques sur le risque cardiovasculaire. Ainsi, cette étude retrouve une augmentation du risque relatif d'évènements cardiovasculaires de 40% chez les femmes de moins de 60 ans ayant eu plus de 2 mois cumulés d'antibiotiques après l'âge de 20 ans! Le NNH annuel est de 340 femme traitée plus de 2 mois entre 20 et 60 ans pour être responsable d'un évènement cardiovasculaire (le risque est donc pas si élevé que ça, mais quand même!)

D'après une étude de cohorte britannique de 100 000 enfants, le risque de malformations notamment cardiovasculaires était augmenté en cas de prise de macrolides au 1er trimestre de grossesse par rapport aux femmes exposées à une prise de pénicilline. La prise de macrolides était également associée à une augmentation des malformations génitales. A ce jour, le CRAT déclare que les macrolides peuvent être utilisés sans risque, mais vigilance en attendant d'autres études quand même.
 

Concernant les fluoroquinolones, cet article d'Annals of family medicine retrouve que les fluoroquinolones de 3ème génération (type levofloxacine), n'avaient pas de sur-risque de rupture de tendon achilléen, alors que celles de 1ère et 2ème génération l'augmentaient (acide nalidixique, ciprofloxacine, ofloxacine, norfloxacine).


L'ANSM, revient une fois de plus sur les non-indications des fluoroquinolones, dans les infections où d'autres antibiotiques peuvent être utilisés. Ils insistent également sur le fait de ne pas associer fluoroquinolones et corticoïdes. Enfin, la dernière quinolone (et non fluoroquinolone), la fluméquine, sera prochainement retirée du marché pour balance bénéfice risque défavorable.

L'agence européenne du médicament (EMA), revient sur l'importance de limiter les quinolones, et de surtout, éviter de les utiliser en cas d'infections pouvant évoluer favorablement sans traitement, de cystites récidivantes ou en prévention de diarrhées, en cas d'antécédent d'effet indésirable sous quinolone ou en cas d'alternative thérapeutique. (Pour mémoire, la SPILF les a retirées totalement des traitements des cystites dans les recos de cette année dont j'avais parlé ici).
 
Une nouvelle étude, publiée dans le JAMA Surgery, revient sur le risque d'anévrisme de l'aorte chez les patients traités par fluoroquinolones. Cet article portant sur 9 millions de prescriptions de quinolones et  38 millions d'autres antibiotiques pris en "contrôle" confirme le surrisque d'anévrisme de l'aorte chez les patients de plus de 35 ans (pas avant), avec une augmentation du risque de 20%, soit un nombre de sujets à traiter par quinolones pour déclencher 1 anévrisme (NNH) de 3450 patients environ, ce qui est beaucoup moins que les 12 000 dont on avait déjà parlé ici, mais ne remet pas en cause le bénéfice de ces antibiotiques quand il faut les utiliser.

L'ANSM revient sur quelques points abordés précédemment: le risque de dissection aortique sous fluoroquinolones sur lequel il faudrait informer les patients avant traitement. Si déjà ils étaient informés pour les tendinites, ça serait déjà bien, parce que les dissections aortique, le NNH était de 12 000 patients (82 cas pour 1 million de traitements)
 
Les effets cardiovasculaires des quinolones sont de plus en plus connus (d'anévrisme de l'aorte et de dissections aortiques). Une nouvelle alerte de l'ANSM informe sur le risque de valvulopathies mitrales et aortiques.

Un nouveau point sécurité sur les fluoroquinolones: une méta-analyse a retrouvé que les fluoroquinolones étaient pourvoyeuses de plus de troubles neurologiques et de troubles gastro-intestinaux que les autres antibiotiques utilisées en soins primaires (sauf par rapport à l'amoxicilline+ac.clavulanique qui donnait plus de troubles digestifs).

L'ANSM revient sur la prescription de ceftriaxone en injection sous cutanée et la juge inappropriée compte tenu des réactions aux points d'injections et du manque de données sur cette voie d'administration. La ceftriaxone est donc à effectuer, soit en intramusculaire, soit en intraveineux.

Vous l'avez certainement remarqué, le cefixime est en rupture de stock dans de nombreuses pharmacies. Bien qu'il soit généralement facilement remplaçable dans les infections respiratoires, dans les infections urinaires, le problème est plus complexe quand c'est le seul antibiotique auquel la bactérie est sensible. Auquel cas, un remplacement hors AMM par du cefpodoxime est recommandé par la société française de pédiatrie et le groupe d'infectiologie pédiatrique.

Dans les angines bactériennes et les infections urinaires, le céfaclor fait un retour fulgurant! Cette céphalosporine de 1ère génération voit son SMR devenir "important" compte tenu des résistances croissantes pour les autres antibiotiques. Cet antibio n'était plus utilisé, justement parce qu'il y avait trop de résistances. Cette situation illustre bien l'avenir de l'infectiologie: une rotation des antibiotiques pour que ceux qui ne sont plus efficaces le redeviennent dans quelques années.

Commençons avec l'ANSM qui rappelle les conditions d'utilisation de la nitrofurantoïne. En effet, suite à une étude menée en 2015, il semblerait que 60% des prescriptions ne soient pas conformes: l'étude retrouve par exemple des prescriptions chez l'homme...

L'ANSM annonce également la remise à disposition d'Extencilline 2,4 et 1,2MUI. Il ne sera donc plus nécessaire de s'approvisionner en Sigmacilina hospitalière à partir de cette semaine.

Si on regarde le "Vidal" , on retrouve que les fluoroquinolones ont pour effet secondaire des arythmies avec une fréquence "indéterminée". Le BMJ publie une étude de cohorte dans laquelle les patients sous fluoroquinolones ont été matchés avec des patients sous pénicilline pour comparer la survenue des troubles du rythme cardiaque. L'étude qui a inclus près d'un million de patients de 40 à 79 ans par groupe a retrouvé une incidence annuelle d'arythmie chez 3.4 patients pour 1000 traités par fluoroquinolones, sans différence avec ceux traités par pénicilline. On est donc plutôt rassuré.

L'ANSM a publié une fiche portant sur les effets indésirables des quinolones. Au milieu des tendinopathies, népropathies, troubles cardiaques, sensibilité et autres effets, on regrettera quand même qu'il n'y ai pas un mot sur les résistances bactériennes à ces antibiotiques.
 
Cet article taïwanais, publié dans la revue Helicobacter (oui elle existe!), met en évidence un surrisque de dépression dans les 30 jours suivant une éradication d'Helicobacter pylori par antibiothérapie en cas d'ulcère gastro-duodénal, et notamment après clarythromycine et/ou metronidazole (pour ce dernier, les troubles dépressifs pourraient survenir jusque 6 mois après l'antibiothérapie). Ainsi, peut-être faut-il prévenir les patients de ne pas hésiter à consulter en cas de symptômes dépressifs dans les suites du traitement (là encore, les auteurs conseillent l'échelle PHQ-9.

Après des années de disette en matière de découverte d’antibiotiques, un espoir semble apparaitre ! La teixobacitne a été présentée au public par Nature comme ne présentant aucune résistance détéctable à ce jour. Comme quoi, la culture des petites bêtes nous réserve encore bien des surprises…


Il est désormais contre-indiqué de prescrire des rétinoïdes topiques dans le traitement de l'acné chez les femmes enceintes. Une décision logique étant donné le passage systémique possible chez un traitement tératogène connu.

Diabetes Care revient sur les corticoïdes locaux et leurs risques. Dans des études cas-témoins (britanniques et danoise), leur utilisation était associée à une augmentation du risque de diabète de type 2 avec une relation dose effet. Certes, ce sont des études de cas-témoins, mais la relation de causalité semble quand même probable vu les circonstances.

Un article d'Annals of internal medicine revient sur les préparations pharmaceutiques sous formes de crème dans la prise en charge des douleurs chroniques. Les auteurs concluent qu'elles n'ont pas de bénéfice prouvé et peuvent exposer à des effets secondaires (et qu'en plus, elles sont cher). Au contraire, les AINS locaux, bien qu'exposant également à des effets indésirables peuvent parfois soulager les douleurs arthrosiques d'après la Cochrane.

Je parlais de la flammazine la semaine dernière dans le traitement des brûlures. L'ANSM rappelle ses conditions de bonne utilisation: pas chez l'enfant de moins de 2 mois, et pas sur des plaies qui ne sont pas des brûlures (bien que l'action anti-infectieuse sur des colonisations à Pseudomonas soit couramment utilisée, mais je n'ai pas de biblio là dessus).
 
Commençons par un peu de pharmacovigilance avec cet article qui rappelle que les émollients contiennent de la paraffine, produit inflammable, et peuvent favoriser la survenue d'incendies. Des décès dans les suites de brûlures graves ont ainsi été décrits. Les risque d'incendie est plus important lorsque les émollients sont absorbés par les vêtements, les bandages, la literie ou les meubles, ou qu'il existe un stockage de ces produits et qu'ils sont associés à une source d'inflammation (cigarette, allumette...).

Antihypertenseurs

Cet article  du BMJ s'est intéressé aux effets secondaires  des anti-hypertenseurs chez les patients traités versus non traités ou traitement intensif versus standard. La revue systématique a permis d'analyser les données de 280 000 patients et elle ne met pas en évidence de sur-risque de chute chez les patients traités ou intensivement traités. Cependant, il y avait une augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, d'hyperkaliemie, d'hypotension et de syncope. Le bénéfice du traitement était une réduction de la mortalité globale (NNT: 100 environ) et des AVC (NNT: 210) mais pas des infarctus du myocarde.
 

Le Lancet a publié une méta-analyse d'essais randomisés concernant le risque d'apparition d'un diabète associé aux traitement anti-hypertenseurs. Environ 150 000 patients ont été étudiés. Le risque de diabète était majoré avec les bêta-bloquants et les thiazidiques, et réduit avec les IEC et ARAII.



 
 Un article d'annals of internal medicine étudie la survenue d'hyponatrémies sous thiazidiques. Les auteurs trouvent une incidence d'hyponatrémie de 3,5% en 2 ans, avec un risque multiplié par 4 dans le 1er mois d'utilisation, puis par 1,3. Cela semble justifier l'importance du ionogramme de contrôle 1 mois après l'instauration du traitement.

On avait abordé le sur-risque de cancer cutanés non mélanome avec l'hydrochlorothiazide mais non retrouvé avec l'indapamide. Cette étude présentée au congrès de l'ESC (si quelqu'un à la ref biblio...) met en évidence que le risque global de cancer est plus faible avec l'hydrochlorothiazide qu'avec les autres diurétiques mais confirme le sur-risque de cancer cutané, qui ne remet pas en cause la balance bénéfice risque (mais qui suggère de l'éviter en cas d'antécédent de cancer cutané)

On avait parlé du risque de cancer cutané (surtout spinocellulaire) chez les patients sous hydrochlorothiazide (HCTZ) ici. Une nouvelle étude de cohorte a comparé des patients nouveaux utilisateurs d'HCTZ avec des patients traités par d'autres thiazidiques. Les auteurs retrouvent un risque de spinocellulaires chez les utilisateurs d'HCTZ multiplié par 2 après 5-10 ans et par 3,7 après 10 ans. Ce risque semblant spécifique de l'HCTZ, c'est un argument de plus pour préférer un autre thiazidique (on en avait déjà parlé ici et là)
 
Les diurétiques thiazidiques sont des traitements de première intention dans l'HTA. Une étude récente met en évidence une sur-risque de cancer cutanés (hors mélanome) chez les patients traités dans une étude cas témoins (on est pas dans du grand niveau de preuve). Cela concernait surtout les fortes doses (50 000mg d'hydrochlorothiazide, soit environ 6 ans de traitement à 25mg/jour. Cela ne remet pas en question le bénéfice du traitement, mais il faudrait peut être en privilégier un autre chez les patients à risque de cancer cutané (ou avec antécédent de cancer cutané).

L'ANSM revient sur le risque de cancers cutanés sous hydrochlorothiazide, particulièrement rare et lié aux traitements prolongés. Mais aucune prévalence n'est disponible car c'est uniquement une alerte tirée d'étude cas/témoin, qu'aucune étude de cohorte n'a mis en évidence... Ils restent les traitements les plus coût-efficaces sur la mortalité dans l'HTA avec les IEC qui ont un niveau de preuve moindre d'après la Cochrane, mais je ne doute pas que l'ANSM revienne bientôt sur le risque de cancer du poumon sous IEC dont on a parlé il y a 2 semaines. Bref, continuons à les prescrire, tout traitement aura, dans les années à venir des effets indésirables grave et très rare liés aux méga-cohortes qui permettent de détecter des écarts statistiques infimes et pas forcément cliniquement pertinents, notamment quand il y a des gains de mortalité avec les traitements.

Une étude parlant des IEC et du risque de cancer pulmonaire. Cette étude de cohorte publiée dans le BMJ a comparé le risque de cancer pulmonaire chez des patients traités par IEC versus ARAII. Parmi les 900 000 patients suivis pendant 6 ans, il y avait plus de cancer pulmonaire sous IEC, avec un risque relatif à 1,14. Bon, maintenant en risque absolu, ça donne un NNH de 766 patients à traiter pendant 6 ans (en moyenne) pour entrainer la survenue d'un cancer pulmonaire, soit en NNH annuel: pour entrainer un cancer pulmonaire chaque année, il est nécessaire de traiter 2500 patients par IEC. Bref, c'est une info intéressante, bonne à connaitre, mais, en attendant, les IEC améliorent la mortalité versus placebo et pas les ARAII. Je pense que si la taille des ongles avait été étudiée dans cette étude avec 1 million de patients, on aurait eu une association significative entre les ongles et le cancer du poumon.

IEC ou sartans (ARAII) ? J'en ai déjà parlé de nombreuses fois (ici ou là). Dans cette étude cas-témoin nichée dans une cohorte, environ 1000 patients décédés par suicide ont été appariés à 4 témoins. Les auteurs retrouvent un sur-risque de décès par suicide chez les patients traités par ARAII dans les 100 jours par rapport à ceux prenant des IEC. C'est du "cas-témoin", donc on n'a pas la possibilité d'avoir une incidence ou un NNH, mais voilà un argument de plus pour préférer les IEC.

L'ANSM revient sur le risque d'angio-oedème iatrogène en rappelant qu'ils peuvent être causés par les IEC, les sartans mais aussi par les gliptines. La survenue d'un angio-oedème médicamenteux est une contre-indication à vie, mais certains signes peuvent être trompeurs comme une récidive à 6 mois de l'arrêt du médicament.

D'après une communication en congrès, les IEC seraient associés à une augmentation des psoriasis. C'est effectivement noté dans le Vidal et connu depuis des années, mais comme je découvre, je le marque ici!
 
Un article de PlosOne utilisant les données de 172 000 patient.année a mis en évidence un sur-risque de cancer et notamment de cancer pulmonaire chez les patients traités par ARAII. Entre 65 et 69 ans, le NNH pour déclencher un cancer quelle que soit son origine est de 120 pendant 5 ans et celui pour déclencher un cancer du poumon est de 500 pendant 5 ans. Ces résultats sont du même ordre de grandeur que ceux de l'étude ayant retrouvé le même sur-risque des IEC (environ 2500 patients/an). Cependant, le NNT pour réduire la mortalité cardiovasculaire étant d'environ 100-150 patients par an, la balance bénéfice-risque reste clairement en faveur de ces traitements. Les études sur des méga-cohortes et les grosses méta-analyses vont faire apparaitre de nombreux effets indésirables statistiquement significatifs dont la pertinence clinique sera mineure par rapport aux bénéfices (on l'avait aussi vu avec les risques de cancers cutanés sous hydrochlorothiazide).
 
Après l'affaire des impuretés dans les sartans il y a 2-3 ans, de nouvelles impuretés de type azide ont été retrouvées cette fois ci dans du losartan. On ne connait pas encore les risques de cette impureté. Plusieurs génériques sont donc suspendus ce qui pourrait entrainer des tensions d'approvisionnement.

Revenons sur les risques, souvent abordés par les patients, des sartans (ARAII) infectés au NDMA et NDEA. L'Agence Européenne du Médicament (EMA) a donc fait un communiqué évaluant le sur-risque de cancers liés à chacune de ces particules. On sait qu'il y a un sur-risque de cancers, mais "lesquels"? Ce n'est pas précisé, donc on va considérer que c'est pour "tout type de cancer". Ainsi, avoir la dose maximale d'un sartan "contaminé" pendant 6 ans augmente le risque de cancers liés au NDMA de 22 cas pour 100 000 utilisateurs et avoir la dose maximale d'un sartan contaminé au NDEA pendant 4 ans augmente le risque de cancers de 8 cas pour 100 000 utilisateurs (4 et 6 ans correspondent en fait au temps estimé depuis lequel ces sartans sont contaminés, et ces chiffres sont estimés à partir de modèles animaux....) Bref, on aurait environ 6 cas de cancers annuels pour 100 000 utilisateurs à la dose maximale, sachant qu'en France l'incidence des cancers est d'environ 300 cas pour 100 000 patients par an.

La rupture de stock de l'été (après celle de lévothyrox de l'an dernier) concerne le Valsartan (Zut , il était bien noté selon Prescrire). Une impureté classée comme "probablement cancérogène" a été retrouvé dans les produits d'une usine chinoise, qui en fait, fournit quasiment tous les laboratoires en valsartan (en gros que vous preniez le princeps ou 3 génériques différents, en fait, c'est fabriqué au même endroit, y'a que la boite qui change...) Bref, plus de la moitié des lots ont été retirés du marché, il en reste quand même, et cela concerne valsartan et valsartan + hydrochlorothiazide mais PAS valsartan + amlodipine ni valsartan + sabubitril (Entresto, mais on en voit pas beaucoup). Il est donc recommandé de ne pas initier pour le moment de traitement par valsartan, et un numéro d'information a été mis en place (cf le lien ci dessus).

Dans le genre réactif, on ne fait pas mieux. A peine quelques semaines après le retrait de nombreuses spécialités contenant du Valsartan pour cause d'impureté, en fait du NDMA, les danois arrivent à publier sur une cohorte rétrospective de ces patients grâce à leurs registres! Les auteurs retrouvent que sur les 5000 patients suivis pendant près de 5 ans, ceux exposés au valsartan comportant du NDMA n'avaient pas de risque de cancer augmenté par rapport aux non exposés. Ce manque de significativité pourrait être lié à une faible puissance ou à un suivi insuffisant, mais il n'y a même pas de tendance ou signal dose-effet détecté par leurs analyses. On peut être rassuré sur ce points, mais je ne doute pas qu'ils suivront encore quelques années ces patients.

Vous n'avez normalement pas du raté les nouveaux retraits de valsartan concernant cette fois ci, les associations qui avaient été épargnées. En gros, pour les prescriptions en 2018, pas d'initiation de traitement et noter "traitement indispensable pour ce patient" sur l'ordonnance si l'indication du valsartan est:

  • Patients souffrant d’insuffisance cardiaque et non contrôlés par candesartan ou losartan
  • Patients en traitement du post-infarctus du myocarde
  • Patients atteints d’hypertension artérielle équilibrés, traités en polythérapie
Après l'histoire du Valsartan, on s'aperçoit qu'en fait, la présence d'impuretés du même type a été aussi repérée dans d'autres ARAII: candesartan, olmesartan, losartan et irbesartan. Bref, on va devoir proposer des IEC à la place chez les patients n'en ayant jamais eu et ça sera pas plus mal!

Une nouvelle bien venue: le déremboursement de l'Olmesartan (Alteis etc..). Son Service Médical Rendu a été réévalué en "insuffisant", son utilisation pouvant engager le pronostic vital. Bref, une bonne nouvelle étant donné que l'utilisation d'un IEC est mieux et qu'en cas d’intolérance, le valsartan est un meilleur choix comme j'en avais déjà parlé ici.Ça y est, enfin, l'olmesartan est déremboursé à partir du 2 janvier 2017!
 
Le BMJ consacre un article au Nicorandil, traitement peu éprouvé de l'angor, à cause de son implication dans la survenue d'ulcères cutanéo-muqueux, digestifs et oculaires. Ils peuvent survenir précocement ou après plusieurs année.  La prise en charge de ces ulcères est l'arrêt du nicorandil. Une raison de plus de l'éviter.

La rilménidine qui, (comme tous les antihypertenseurs centraux) n'ayant pas de bénéfice démontré en terme de morbi-mortalité cardiovasculaire, voit son remboursement abaissé à 30%. Cette molécule peut garder son intérêt dans le cadre d'un traitement transitoire avant bilan hormonal étant donné qu'elle n'interfère pas avec le système rénine-angiotansine-aldostérone.

Le JAMA a publié une étude portant sur l'efficacité et la tolérance des associations à doses fixes de traitements cardiovasculaires tels que l'aspirine, les antihypertenseurs et les statines (traitements combinés). Bien que les traitements combinés aient amélioré les critères de jugements intermédiaires (pression artérielle, LDL, cholestérol total), il n'y avait pas de différence significative en terme de mortalité ou d'évènements cardiovasculaires, mais une augmentation des effets secondaires. Il est difficiles d'interpréter ces résultats car parfois le comparateur était le traitement en soins courant, et parfois un placebo... Il faudrait une étude plus adaptée pour voir si les traitements combinés sont plus ou moins efficaces.

Restriction d'AMM par l'ANSM pour la midodrine (Gutron) aux maladies neuro-dégénératives avec dysautonomie, c'est à dire dans les formes sévères d'hypotension liés au Parkinson par exemple.

Les Anti-Coagulants Directs (AOD/Ex-NACO) commencent à voir leurs antidotes apparaitre. L'agence du médicament américaine (FDA) a vient d'approuver le Praxbinb (idarucizumab), l'antidote du Pradaxa (Dabigatran).

Pour rester sur le même sujet, je ne vais pas paraphraser l'excellent billet de PUautomne, mais reprendre quelques chiffre:
- Il suffit de traiter 300 patients sous diurétiques par AINS pour voir une insuffisance rénale aigue
- 158 patients sous diurétique et bloqueur du SRA pour voir une IRA
- 68 patients de plus de 75 ans sous diurétique ou bloqueur du SRA seulement pour voir une IRA!

Alors qu'on tente d'éviter les bêta-bloquants chez les patients asthmatiques ou BPCO, un essai contrôlé randomisé contre placebo s'est intéressé au métoprolol (BB- peu cardiosélectif) dans la prévention des exacerbations de BPCO. Heureusement, il n'y a pas eu d'aggravation des patients, mais il n'y a pas non plus eu d'amélioration.

Un article a retrouvé que l'utilisation au long cours des bêta-bloquants, augmentait la mortalité cardio-vaculaire au décours des traitements chirurgicaux non-cardiaques de.... 0,5% (p<0.01), le risque étant principalement chez les patients de plus de 70 ans et dans les contextes de chirurgie aiguë. L'article ne parle cependant pas d'ajustements sur d'éventuelles différence entre les patients avec et sans bêta-bloquants, mais dit qu'ils étaient similaires.
 
La HAS et sa commission de transparence ont émis un avis défavorable au maintien du remboursement du sotalol dans la fibrillation auriculaire, les autres troubles supraventricualires et troubles venriculaires.

Anti-agrégants et anticoagulants

2018: Des sociétés savantes françaises sur la thrombose ont publié des recommandations sur les anti-agrégants plaquettaire en péri-opératoire. C'est assez simple: en prévention primaire: on les arrête, et en prévention secondaire: on les poursuit. Voici le détail (Il est dommage qu'il n'y ai pas de liste claire du risque hémorragique bas, intermédiaire et élevé selon les chirurgies)


2015: La société Française de chirurgie orale a publié des recommandations de prise en charge des patients sous antiagrégants, AVK et AOD. C'est plutôt simple et les arbres décisionnels sont clairs. Pour faire simple:
- Pour les antiagrégants plaquettaires: en monothérapie on arrête jamais, pour les bithérapie on n'arrête pas pour les gestes à faibles risque hémorragique.
- Pour les AVK: pour les gestes a faibles risques on n'arrête pas si l'INR est inférieur à 4.
- Pour les AOD: on arrête pas pour les gestes a faibles risques.
- Dans les autres cas, il faut une discussion sur le risque thrombotique avec le médecin prescripteur.

(Les gestes a faibles risque: anesthésie locale, détartrage, avulsion simple, avulsions multiples dans 1 même quadrant, chirurgie endodontique, périapicale, énucléation de kystes et tumeurs bénignes (lésion < 3cm), chirurgie muco-gingivale (hors greffe gingivale avec prélèvement palatin), chirurgie pré-orthodontique d’une dent enclavée, incluse, implant unitaire, dégagement implant(s) (pilier cicatrisation), biopsie-exérèse muqueuse orale ≤1 cm )
Edit: nouveau lien

La HAS a publié une fiche de bon usage du médicament sur les anticoagulants oraux directes, reprenant les posologies "en pratique" pour chacun, les conduites à tenir pour switcher et...

Un article du JAMA Neurology revient sur le risque de saignement intracraniens chez les patients sous aspirine faible dose en prévention primaire. Dans les 13 essais inclus, comprenant plus de 130 000 patients randomisés aspirine vs placebo, il y avait une augmentation du risque d'hémorragies cérébrale de 13 % (soit un NNH de 580 patients) 
 
Un article revient sur le dosage de l'apixaban chez les patients avec un DFG < 30ml/min. Les auteurs trouvent qu'une réduction de la dose à 2,5mg x2/j est associée à un risque moindre de saignement sans sur-risque d'AVC, de MTEV ou de décès. Donc bien penser à adapter la dose selon la créatininémie si l'âge est > 80 ans ou le poids corporel < 60kg.
 
Pour venir compléter l'article du mois dernier, voici une étude de cohorte comparant l'efficacité et la tolérance de tous les AOD dans 5 bases de données européennes et américaines. L'apixaban présentait un risque de saignement digestif inférieur aux autres anticoagulants oraux, sans différence sur la mortalité ou les évènements thromboemboliques. Quand une dose réduite devait être utilisée ou en cas d'insuffisance rénale, l'apixaban était également associé à moins d'hémorragies digestives. 

Un nouvel article aborde les spécificités de dosage des AOD, cette fois, chez les patients multimorbides. Cette étude rétrospective incluait 20 000 patients en EHPAD, âgés en moyenne de 82 ans et dont la moitié avait une dose "réduite" d'AOD. Les patients avec une dose standard avaient plus de saignements (9.4 vs 8 pour 100 patients par an), en particulier après 80 ans et lorsque l'IMC est < 30. Cependant, il n'y avait pas de différence en termes de mortalité, ni de survenue d'évènements cardiovasculaires. Il faudrait se poser la question de l'adaptation de la dose sur des critères moins "stricts" que les AMM, mais d'autres études ont montré un risque de sous dosage lié à des réductions de dose inappropriées.

L'étude française Cacao a été publiée dans Annals of Family Medicine. Elle a inclus plus de 3000 patients ambulatoires et comparait la sécurité et l'efficacité des AVK avec les anticoagulants oraux directs. On notera que les molécules avec le moins bon niveau de preuve étaient les plus prescrites (fluindione et rivaroxaban) et qu'il y avait que 20% de prescriptions de coumadine chez les patients sous AVK et 5% d'apixaban chez les patients sous AOD. Après appariement sur un score de propension pour prendre en compte les facteurs de confusion, il y avait moins de saignements globaux sous AVK (NNT pour éviter un saignement avec AVK= 40 patients par an), sans majoration des évènements cardiovasculaires. Cependant, le risque de mortalité était supérieur sous AVK par rapport aux AOD (avec un NNH des AVK estimable à 40 patients par an pour 1 décès) et ce n'était pas lié à des saignements. Donc, il semble raisonnable de préférer à mon avis les AOD vu les données actuelles, mais préférer les molécules faisant moins saigner notamment l'apixaban (cf ici et là).
 
Une étude rétrospective du JAMA a comparé la survenue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques chez les patients de plus de 65 ans avec une fibrillation auriculaire traitée par apixaban ou rivaroxaban. Les patients sous rivaroxaban avaient un risque d'évènements supérieur à ceux sous apixaban (16 vs  13 pour 1000 personnes années). De plus cette augmentation de risque était présente à la fois pour les évènements ischémiques et pour les évènements hémorragiques. Il faut vraiment arrêter de prescrire du rivaroxaban (cf ici ou là).
 
J'avais déjà parlé de CACAO ici . Elle étudiait la survenue d'effet indésirables sous AVK et AOD. Le BJGP a publié une étude ancillaire étudiant les prescriptions inappropriées d'AOD dans la fibrillation auriculaire. Les auteurs retrouvent que près de 40% des 1111 patients traités avaient une prescription inappropriée (notamment un sous dosage pour 30%). C'est l'âge élevé qui était le facteur principal de sous dosage (puis la prescription d'apixaban/dabigatran et le CHADSVASC >1 étaient d’autres facteurs dans une moindre mesure). L'insuffisance rénale et le HAS-BLED >3 étaient des facteurs de surdosages (bien que les recos ESC ne contre indiquent pas les anticoagulants en cas de HAS-BLED élevé, il faut seulement "être plus vigilant"). Les AOD sont d'utilisation récente mais efficaces, travaillons leurs modalités de prescriptions pour éviter ces prescriptions inappropriées pouvant faire courir des risques aux patients (d'ailleurs comme c'est une étude de cohorte, il pourrait être intéressant de voir dans quelles mesures ces prescriptions inappropriées ont des implications cliniques. Il faudrait voir si le sur-risque avec retrouvé ici avec l'apixaban 2,5 était par exemple lié aux sous dosages). 

Un article de circulation propose un nouveau score pour classifier le risque hémorragique, spécifiquement chez les patients prenant un AOD : le DOAC score (le HAS-BLED ayant été élaboré pour des patients traités par warfarine). Il s'échelonne entre 0 (risque très faible) et 10 (risque élevé, même si le score peut être > 10 il est ramené à 10). Le score peut être très faible (0-3) : risque de saignement globalement < 1% par an, faible (4-5) : risque < 2% par an, modéré (6-7): risque <3.5% par an,  élevé (8-9): risque < entre 3% et  7% par an, et très élevé (10): risque entre 3,7% et 14% par an (les fourchettes de pourcentages sont liées aux différentes études et se chevauchent parfois)



Une étude du JAMA se pose la question du bénéfice du traitement par inhibiteurs de pompe à proton chez les patients sous anticoagulants oraux directs. En effet, le bénéfice chez les patients traités par apixaban semble faible au regard des risques au long terme des IPP qui sont découverts depuis quelques années avec leur utilisation plus intensive. De plus, le bénéfice potentiel ne semblait présent que pour les patients à haut risque de saignement. Concernant les autres AOD qui font plus saigner, leur utilisation semble justifier, mais pourquoi prescrire ces AOD à risque hémorragique supérieur?


Ça faisait un moment que je n'avais pas parlé de l'Andexanet, l'antidote de l'apixaban et du rivaroxaban. Dans cette étude du NEJM, 350 patients ont été évalués et l'efficacité de l'antidote était aussi bonne vis à vis de chacun de ces 2 AOD, avec une réponse chez 82% des patients à 12h. 14% des patients sont néanmoins décédés à 30 jours (je ne sais pas à combien on est pour des AVK). Notons le financement pharmaceutique de l'étude, mais qui ne semble pas avoir interféré dans les analyses et la rédaction du manuscrit.

L'Andexanet alpha, antidote du rivaroxaban et de l'apixaban, est enfin testé chez des vrais patients traités faisant une hémorragie sévère. Environ la moitié des patients avaient un saignement digestif et l'autre moitié un saignement intracrânien, et étaient traités à 75% pour de la fibrillation auriculaire et 25% pour un épisode thromboembolique. Biologiquement, le traitement était efficace. Cliniquement, à 30 jours, 15% des patients étaient décédés et 18% des patients avaient eu un évènement thromboembolique (attention, ces patients peuvent se "recouper"). Le problème de cet étude est qu'elle ne comporte qu'une centaine de patient et que tous les patients sont traités par andexanet. Il n'y a pas de groupe contrôle qui aurait été traité par du PPSB par exemple. Il est donc difficile de dire si l'andexanet est un super antidote ou non.

Les ADO vont gagner en popularité! Après l'antidote du dabigatran, l'Idarucizumab, c'est au tour du rivaroxaban et de l'apixaban d'avoir le leur: l'Andexanet Alpha! L'article publié dans le NEJM montre une antagonisation de l'anti Xa quasi complète dès la fin du bolus (qui durait 30 minutes). Cependant, l'action brève de l'antidote entraine la nécessité une perfusion pour maintenir l'effet. Il n'y avait pas eu davantage d'effet indésirables dans le groupe traité par rapport au placebo. Soit dit en passant, j'ai quand même un peu de mal avec l'efficacité du rivaroxaban qui est quasi nulle 15 heures après la dernière prise dans le groupe placebo, alors que le traitement se prend une fois par 24 heures..

L'Idarucizumab est un des antidotes du Dabigatran. Son efficacité a été testée sur des patients ayant un saignement non contrôlée ou devant subit une intervention urgence. L'inhibition complète de l'AOD a été obtenue entre 1h30 et 2h30 après le début du traitement. L'étude n'est pas comparative, mais pour mémoire, avec les AVK on cherche à avoir un INR < 1,5 en 30 minutes...

Le "previscan"(fluindione) va enfin voir son heure de gloire disparaitre après maintes alertes dont nous avions déjà parlé. Il ne pourra plus être initié à partir du 1er décembre!

Les anticoagulants oraux directs sont recommandés en première ligne dans la plupart des pathologies d'après l'European Society of Cardiology. Cependant, on s’aperçoit que, comme les classiques AVK, des interactions sont responsables d'une majoration du risque de saignements sous AOD, notamment avec l'amiodarone, le fluconazole, la rifampicine et la phénytoïne (et l'INR ne vas pas nous aider pour ajuster les doses...)

Concernant l'énoxaparine, l'ANSM a publié un communiqué donnant de nouveaux schémas de traitement curatif: soit en 2 injections, comme "habituellement" à 100UI/Kg/injection, soit à la dose de 150UI/Kg en 1 fois par jour pour les patients à faible risque de complication. Par ailleurs, l'énoxaparine peut désormais être utilisé jusqu'à une estimation du DFG de 15ml/min généralement à la dose de 100UI/kg en 1 injection.

L'ANSM a émis une alerte concernant le risque immuno-allergique lors des 6 premiers mois de traitement par fluidinone. Il est donc nécessaire de surveiller le bilan rénal, hépatique, hématologique "régulièrement" et l'état cutané au cours de ces 6 premiers mois. Ou sinon, on peut préférer introduire un autre AVK, car aucun autre ne présente ces risques...

Un essai mené sur demande de l'ANSM a retrouvé un sur-risque de saignement au cours du 1er mois de traitement par AVK lorsqu'une co-prescription initiale d'héparine était présente le temps que l'INR soit à l'objectif. Dans le même temps, aucune augmentation du risque thrombo-embolique n'était retrouvé chez les patients sous AVK seuls. En dehors de situations nécessitant la prescription d'héparine (HNF ou HBPM) qui ont été exclues de l'étude, il semble raisonnable d'introduire les AVK sans faire de relais héparine-AVK (ou bien de suivre les nouvelles recos de l'ESC préconisant de débuter par un AOD...)

Une étude du JAMA étudiait les facteurs de risque d'hémorragie intra-cranienne chez les patients sous AVK. Ils ont retrouvé que la démence, l'anémie, la dépression, un traitement antiépileptique et avoir un INR labile étaient les facteurs principaux. L'étude ne dit pas s'il y a moins d'hémorragies si on passe ces patients sous AOD...
 
Une étude cas-témoins présentée au congrès américain de rhumatologie retrouve une association entre la nécessité d'une prothèse de hanche et un traitement par warfarine par rapport à un traitement par AOD chez des patients avec fibrillation auriculaire. En effet, la vitamine k serait utile pour ralentir d'arthrose.

Faut-il arrêter les AVK avant une chirurgie dentaire? Comme le dit la HAS, c'est parfois possible de poursuivre les AVK. Cette étude de cohorte rétrospective a analyse les bridge dentaire effectués avec arrêt de la warfarine par rapport a des patients n'ayant pas eu de chirurgie. L'arrêt et la reprise de l'AVK a entrainé une augmentation significative des saignements significatifs (OR= 17, IC95[4-75]). Il n'y a pas eu de récidive des évènements thromboemboliques significative après l'arrêt. Tout ça pour dire, qu'il vaut mieux différer l'intervention si c'est possible, ou essayer de faire sous AVK quand c'est possible.

Une étude à recherché si le switch d'anticoagulant d'un AVK vers un AOD augmentait le risque d'évènement cardio-vasculaire ou hémorragique. C'est certes rassurant pour les patients qui ne réponde pas de façon adaptée aux AVK et qu'il faut passer à un AOD (puisque c'est dans ce cadre que l'utilisation de ces derniers est recommandée).
 
Priorité à la médecine en situation réelle! Les nouveau anti-coagulants oraux (ou anticoagulants oraux directs = AOD) ont des données rassurantes avec un recul entre 90 jours et 4 mois (c'est pas énorme non plus quand on doit prendre un traitement à vie...), avec une absence d'augmentation des évènements hémorragiques majeurs ou d'évènements trombotiques sous AOD chez les patients naïfs ou switchés.

Pas mal d'infos de ce coté là. D'abord, une lettre d'information aux professionnels de santés publiée par l'ANSM pour informer du risque de confusion entre les comprimés de Previscan et de Permixion.
Enfin, l'idarucizumab, antidote du dabigatran, est disponible en pharmacie hospitalière pour pouvoir être utilisé dans les services d'urgences chez les patients traités par dabigatran.
L'EMA toujours. L'agence accélère la venue du premier antidote pour un AOD (anticoagulant oral direct). En effet, l'idarucizumab est l'antidote du dabigatran et avait reçu des résultats satisfaisant en normalisant le bilan de coagulation de 88 à 98% des patients en 4 heures. (C'est un peu long 4 heures comme délai quand même si le patients a un saignement grave...)

Enfin, peut être un espoir d'antidote pour les AOD! Le PER977 pourrait être un antidote qui marche sur l'edoxaban, le rivaroxaban and l'apixaban et le dabigatran, en restaurant le niveau de coagulation normal en 10 à 30minutes (vs 12-15 heures pour le placebo) dans une étude portant sur l'edoxaban. A surveiller

Autres traitements en cardiologie

Cet article aborde le risque de fracture chez les patients traités par antihypertenseurs en Ehpad dans une étude de cohorte. Ainsi, les patients ayant eu un antihypertenseur avaient un risque de chute, de fracture et de syncope presque doublé dans les 30 jours suivant l'introduction. Le risque de fracture était notamment majeur en cas de démence, de PA > 140/80 (ça c'est logique sinon on introduirait pas l'antiHTA...) et d'absence de traitement anti-hypertenseur récent. Bref, réfléchissons au bénéfice des traitements que l'on introduit et à leurs risques.
 
Un article du JAMA internal medicine revient sur les traitements pouvant augmenter la pression artérielle. Dans une cohorte américaine de  27 000 personnes représentatives de la population américaine, 15% prenait des traitements pouvant majorer la PA, notamment antidépresseurs et AINS en grande majorité (puis corticoïdes, oestrogènes, stimulants, testostérone, décongestionnants, neuroleptiques).
 
La revue canadienne de médecine générale fait le point sur les risques musculaires liés aux statines. Bien qu'environ 25% des patients se plaignent de myalgies, elles ne seraient responsables de ces douleurs musculaires que dans la 1ère année que pour 1 patient sur 125. Les statines "forte dose " sont légèrement plus pourvoyeuses de myalgies que les statines "faible dose" (NNH=77). Les rhabdomyolyses avec CPK > 10N surviennent chez moins de 1% des patients avec un NNH d'environ 3000.
 
Les statines vont encore faire parler d'elles cette semaine. Plutôt en bien cette fois ci. Elles sont surtout connues pour leur toxicité hépatique et les rares atteintes rénales sont secondaires à des rhabdomyolyses, selon le VIDAL. Etant donné qu'avec les dernières recommandations américaines, une grande partie de la population risque d'être (sur-)traité, il est logique qu'on cherche à les connaitre encore mieux. Et leur profil de tolérance semble plutôt bon au niveau rénal d'après une dernière étude sur le sujet .

Statines encore, les anglais sont les plus gros consommateurs. C'est naturellement qu'ils s'attachent à chercher leurs effets indésirables. L'article raconte que parmi les effets indésirables imputés aux statines et pouvant motiver leur arrêt par un médecin, en réalité, seul 1/5 est effectivement rattachable au médicament... Ce qui peut laisser à penser qu'un tel phénomène peut se retrouver dans tous les médicament... Que faire quand le patient dit que tel effet secondaire est survenu suite à ce médicament, alors que l'effet n'est pas décrit? Peut être le déclarer... et laisser la pharmacovigilance faire son travail... 
 
Commençons par un essai randomisé du BMJ comparant rosuvastatine versus atorvastatine en post-infarctus. Les 2 traitements ont été introduits à une intensité modérée, puis titrés pour obtenir un LDL entre 0,5g/L et 0,7g/L. Au final, les patients étaient en moyenne à 0,7g/L. Les auteurs montrent qu'il n'y a pas de différence de survenue d'évènements cardiovasculaires entre les 2 groupes, mais il y avait un sur-risque de diabète avec la rosuvastatine (NNH= 63).  Ça confirme encore la préférence pour l'atorvastatine par rapport à la rosuvastatine. 

Cet article du Lancet revient sur le surrisque de diabète avec les statines. Cette revue systématique inclue  les 120 000 patients suivi environ 4 à 5 ans dans 19 essais randomisés. Le risque de diabète sous statine faible à modérée était augmenté de 10 %  (NNH=1000/an) et avec les fortes doses de 36% (NNH=77/an). Cependant, si on s'intéresse aux variation d'HbA1c, l’augmentation moyenne était inférieure à 0,1%, ce qui signifie que les "nouveaux diabétiques" sous statines étaient proches du seuil. Quoi qu'il en soit, le risque cardiovasculaire de ces "nouveaux" diabétiques est pris en compte dans les résultats des essais randomisés, qui concluent au bénéfice cardiovasculaire global chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Et comme toute médaille a son revers, une dernière analyse du risque diabétogène des statines a retrouvé que ces traitements augmentaient le risque relatif de diabète à 10 ans de près de 36% sans différences significative entre les statines fortes et les statines faibles (mais ces dernières étaient beaucoup moins nombreuses).

Commençons par un article portant sur la tolérance musculaire des statines. Les auteurs de cet article retrouvent dans une cohorte rétrospective de patients appariés sur un score de propension une augmentation des lombalgies chez les patients traités par statines. Ce risque était augmenté de 27% sous traitement pour un NNH (number need to harm) de 17! 
 
Donner de la vitamine D peut-il réduire le risque de myalgies sous statines ? Cet essai contrôlé randomisé montre (étonnamment !) que ça ne marche toujours pas! 

Le risque diabétogène des statines continue d'être étudié. Une étude de cohorte chez 8000 femmes de plus de 70 ans, retrouve une augmentation du risque de diabète de 33% sous statine, soit un nombre de patientes à traiter pour un évènement (NNH) de 131 en 5 ans. Ce qui est concordant avec les autres études.

Les statines et le risque de diabète ont été encore étudiés. La population concerné était des hommes exclusivement et leur risque de diabète a été augmenté de 46% par l'utilisation de statines. La corrélation avec la posologie a été confirmée, avec un doublement du risque entre les faible posologies de simvastatine/atorvastatine et les hautes doses.

Après réévaluation, les statines voient toujours leur balance bénéfice/risque positive malgré l'augmentation du risque de diabète. Comment diminuer ce risque? Ne pas prescrire les statines les plus diabétogènes et qui n'ont pas d'efficacité démontrée (comme atorvastatine et rosuvastatine en prévention secondaire)

Il y a quelques années, la rosuvastatine et l'ezetimibe ont été soumis a entente préalable. J'avoue qu'au début les pharmacies étaient strictes, mais ça fait plusieurs fois que j'ai des prescriptions d'ezetimibe qui passent sans ça... Bref, la rosuvastatine n'est plus soumis à entente préalable. Cherchez la logique quand aucun élément scientifique nouveau n'est venu étayer la prescription de cette molécule alors que l'ezetimibe a des bénéfices un peu plus solides...

Toujours de façon administrative, il faut souligner les efforts pour diminuer les prescriptions de Rosuvastatine dans la prise en charge des dyslipidémies, au profits des molécules ayant des preuves supérieures d'efficacité en terme de morbi-mortalité comme la pravastatine et la simvastatine. En effet, l'introduction d'un traitement par Crestor, et de l'ezetimibe sera soumise à l'entente préalable de la sécurité sociale. Je pense quand même qu'il est regrettable de devoir utiliser des lourdeurs administratives pour inciter à prescrire d'autres molécules..

Le ticagrelor, qui est désormais recommandé dans les traitements des SCA ST+ par l'ESC serait impliqué dans un risque de syndrome d'apnées du sommeil.

L'evolocumab, l'anti-pcsk-9 dont on parlait pas mal il y a quelques mois a été évalué par la HAS qui lui attribut un SMR insuffisant de les dyslipidémies non héréditaire homozygote. Étonnant que des médicaments avec des preuves d'efficacité aient des avis pourris et que des médicaments pourris restent remboursés... Mais en regardant en détail, l'étude FOURRIER, publiée en mars 2017 qui retrouvait la baisse d'évènements cardiovasculaire non mortels (NNT = 84), n'a pas été prise en compte dans ce rapport qui datait, en fait, de 2015 mais mis sur le site de la HAS en décembre 2017. Peut être une révision de l'avis dans 10 ans? (je ne suis pas spécialement "pour" ou "contre" les anti PCSK-9, mais l'organisation de ces administrations me dépasse...)

Pour commencer, l'EMA (agence européenne du médicament) vient d'autoriser l'association sacubitril/valsartan dans l'insuffisance cardiaque. Pour mémoire c'était le médicament miracle de l'insuffisance cardiaque présenté au congrès de l'ESC de 2014 (j'en avais parlé ici).

Au chapitre pharmacovigilance, l'ivabradine est en train de subir des investigations approfondies pour déterminer précisément le risque d'infactus du myocarde dont elle pourrait être responsable (ce qui est quand même pas de chance pour un traitement de l'angor...). Son efficacité clinique n'est pas vraiment démontrée, et en attendant d'en savoir plus, l'ANSM recommande de ne pas initier ce traitement, et de "de reconsidérer, lors d’une prochaine consultation, le rapport bénéfice/risque de leurs patients déjà traités".

Il semblerait que l'IRM ne doive plus être contre indiquée en cas de pacemaker, même pour les "anciens" qui n'ont pas été créés pour être compatibles. Sur 1500 patient, moins de 1% ont eu une réinitialisation du pacemaker, sans conséquences majeures et les autres anomalies étaient mineures et transitoires.

L'ANSM revient sur les prescriptions de Trimetazidine (Vastarel) pour réserver la prescription initiale aux cardiologues. L'objectif est de diminuer les prescriptions ORL et ophtalmologiques de ce médicament. Il ne me semble pas qu'il y ait d'ailleurs de grandes preuves d'efficacité cardiologiques non plus... mais c'est un début.
 
Concernant les oméga-3 qui n'ont pas de bénéfice clairement démontré à ce jour (hormis peut être quelques niches comme l'hypertriglycéridémie post infarctus), un avis de l'ANSM signale qu'ils augmentent le risque de fibrillation auriculaire. Cela renforce la balance bénéfice-risque défavorable. 

Un article faisant parler de lui cette semaine concerne la présence de micro et nano plastiques dans les plaques athéromateuses. Dans une étude observationnelle incluant 300 patients, ceux avec ces plastiques au niveau de plaques carotidiennes avaient un surrisque d'évènements cardiovasculaires (infarctus, AVC, mortalité toute cause). D'après les auteurs, ces traces de plastiques proviennent de l'environnement, par inhalation, ingestion ou exposition cutanée. En étant dans le sang, ils viennent se mettre dans les plaques athéromateuses et les rendent instables, ce qui expliquerait les risques vasculaires.


L'ANSM fait un rappel des indications et des risques des crayons au nitrate d'argent. Ils ne doivent pas être utilisés pour traiter des verrues ni être appliqués sur des muqueuses, près des yeux ou sur peau saine. Pour mémoire, dans le granulome ombilical du nourrisson, une application d'une pincée de sel de table ou de cuisson avec occlusion pendant 30min, 2 fois par jours pendant 3 jours est un traitement efficace sans effet secondaire démontré.
 
L'isotrétinoine est connue pour être impliqué dans des conduites suicidaires de patients traités. Une méta-analyse a évalué la survenue de dépression sous traitement. Malheureusement, aucun essai contrôlé randomisé n'a rempli les conditions d'inclusion, et l'étude ne s'est basé que sur des études prospectives non contrôlées. Les auteurs ne retrouvent pas de majoration de syndrome dépressifs sous traitement et notent même une diminution du risque de dépression en fin de traitement. Cela ne suffira pas à exclure le risque de dépression ou de suicide sous traitement, l'effet indésirable étant rare, il ne sera pas mis en évidence aussi facilement.

J'en avais déja parlé précédemment ici , de la restriction de prescription de l'isotrétinoïne orale dans l'acné aux dermatologues. L'ANSM a donc publié un communiqué entérinant cette décision. La lettre est bien faite et reprend les points à suivre lors de la prescription de ces traitements et les modalités de renouvellement avec test de grossesse dans les 3 jours précédents. L'étude utilisée justifiant la restriction aux dermato montre que le test de grossesse était effectué à 67% par les dermato contre seulement 37% par les MG à l'initiation du traitement (ce qui est exactement le contraire de ce qui avait été retrouvé précédemment et que j'avais écrit dans mon billet...)
 
Pour commencer, un peu de pharmacovigilance avec l'ANSM qui alerte sur les risques potentiels de troubles neuro-développementaux en cas d'exposition in utero à l'isotrétinoïne, en plus du risque malformatif déjà connu. Pour rappel, la prescription initiale est limitée aux spécialistes et est sous-tendue à une contraception efficace avec test de grossesse avant, mensuellement et une mois après l'arrêt. En cas de grossesse sous traitement, le traitement doit immédiatement être arrêté

Un peu de pharmacovigilance, avec une lettre de l'ANSM à propos du Ketoconazole dont l'utilisation doit être évitée chez les enfant. De son côté, la FDA (version américaine de l'ANSM) recommande de ne pas utiliser le ketoconazole oral s'il est possible d'utiliser un autre traitement. Les raisons des ces alertes: des hépatopathies sévères, des troubles surrénaliens et des interactions médicamenteuses.

Retour attendu de l'Ascabiol (benzoate de benzyle)! On va donc pouvoir reprendre les vieilles habitudes dans le traitement de la gale (et des aoutats... pour ceux qui l'utilisaient également pour ça). Petite différence, le benzoate de benzyle n'est pas associé à du sulfiram dans la nouvelle formulation, et elle s'utilise en deux applications:



Une revue de synthèse a été publiée par les sociétés françaises de cardiologie, de diabétologie, de néphrologie et de médecine générale  concernant l'efficacité des inhibiteurs de SGLT-2 dans les indications relatives à ces 3 domaines médicaux. L'article rappelle les indications pour lesquelles ils ont démontré une efficacité et qui peut les prescrire dans ces indications (cf tableau suivant). Par ailleurs, les auteurs rappellent le risque d'infection génitale et urinaire, et suggèrent que ce ne sont pas des contre-indications aux gliflozines. Cependant, leur balance bénéfice/risque est à réévaluer à partir de 4 cystites/an. Il y a des risques d'hypotension orthostatique, le DFG va initialement s'altérer, dans  90% des cas la baisse est de moins de 30%. Chez les patients diabétiques, il est recommandé d'interrompre le traitement en cas de vomissement, déshydratation, jeûne, AEG, régime cétogène.... pour limiter le risque d'acidocétose. Il est également recommandé de les interrompre 3 jours avant une chirurgie programmée sous AG et jusqu'à reprise de l'alimentation. Enfin, devant le risque d'amputation possible, les gliflozines sont à éviter si antécédent d'amputation ou AOMI sévère.

 L'ANSM revient sur les aGLP-1 avec indication "prise en charge de l'obésité" en rappelant la limitation de prescription initiale aux endocrinologues et nutritionnistes, avec renouvellement possible par les généralistes. De plus l'indication est en 2ème intention, après RHD, chez les patients avec IMC > 35 kg/m2.

Le Semaglutide oral est en train d'arriver doucement, et ce sera plus pratique que les traitements injectables. Voici quelques données exposées au congrès d'insuffisance cardiaque américain. Il faudrait le prendre avec un petit verre d'eau (50ml) et ne rien manger d'autre pendant 30-60min (voire 120min) après la prise pour améliorer l'absorption. L'absorption de 14mg de semaglutide oral correspond à 1mg SC. 

Il y avait des doutes sur l'utilisation des aGLP1 et les risques de suicide. Cette étude concernant le semaglutide a trouvé que les patients obèses traités n'avaient pas de sur-risque de dépression par rapport aux groupes placebos dans l'analyse combinée de 4 essais randomisés. Le traitement réduisait même les symptômes dépressifs de façon statistiquement significative, mais cette réduction n'était pas cliniquement pertinente.

Une étude de cohorte rétrospective internationale incluant 3.5 millions de femmes a permis d'étudier 50 000 patientes diabétiques enceintes traitées dans 15 000 cas par antidiabétiques de 2ème ligne. Les auteurs trouvent que le risque de malformations congénitales majeures avec ces antidiabétiques (idpp4, aglp1, isglt2, sulfamides) n'était pas différent de celui des patientes sous insuline. Ce qui est rassurant vu le nombre de patientes incluses dans l'étude.

Une étude s'est intéressée aux risques de déséquilibre de TSH chez des patients sous levothyroxine continuant avec la molécule du même laboratoire ou switchant vers celle d'un autre laboratoire. Les auteurs retrouvent qu'environ 85% des patients ont une TSH normale après 6-12 semaines que les patients aient conservé leur molécule ou switché de laboratoire. Les déséquilibres sévères étaient de 2.5% et 3.1% (c'est plutôt rassurant) sans différence significative non plus, nécessitant une adaptation du traitement.
 
Un point Levothyrox*, avec une étude estimant que, bien que la bio-évquivalence entre l'ancien et le nouveau médicament ait été retrouvée dans les études sur des "moyennes d'individus", il y aurait une variance inter-individu importante et 50% des patients volontaires sains utilisés pour les tests auraient été en dehors de l'intervalle d'équivalence.(voici le schéma explicatif, en pointillé rouge les bornes de +/- 20% correspondant à l'intervalle d'équivalence)




Pour commencer, l'ANSM prévient d'un changement de formule dans le Levothyrox. Bien sur, les 2 sont bio-équivalentes, mais l'Agence prévient quand même qu'il peut être utile de contrôler la TSH à 6 semaines. Il y a, à mon avis, un rôle important du coté des pharmaciens pour informer les patients sur cette modification et leur dire de reconsulter en as de symptômes.
 
L'ANSM fait campagne pour rappeler les risques d'acidose lactique sous metformine. L'agence rappelle les contre-indications néphrologiques (DFG< 30ml/min) mais aussi celles liés aux risques de décompensation d'affections chroniques (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, insuffisance hépatocellulaire). L'arrêt de la metformine pendant 48h après injection d'un produit de contraste iodé est toujours mentionnée mais c'était débattu pour les patients avec DFG > 45ml/min qui pourraient ne pas l'interrompre. 

On avait déjà abordé les risques possibles de malformations chez les nourrissons, liés à la prise de metformine par la mère ou le père (cf ici.) Deux articles sur le sujet ont été publiés. Le 1er est un essai émulé chez 2500 femmes qui ne retrouve pas de différence de risque de malformations congénitales entre insuline et insuline+metformine mais l'échantillon est faible. Le 2ème est une étude de cohorte incluant 380 000 naissances et s'intéressant a la prise de metformine par les pères. Cet essai montre un surrisque de malformation chez les enfants dont le père prenait de la metformine avant ajustement, mais pas après ajustement sur les facteurs de confusions. Ces données sont donc globalement rassurantes.
 
Une étude de cohorte rétrospective a inclus plus d'un million d'enfants dont le père avait un traitement antidiabétique pendant la période de leur conception. Il y aurait une augmentation de 40% des malformations congénitales chez les enfants dont le père prenait de la metformine. De plus, les garçons avaient un risque multiplié par 3 de malformations génitales.

Nous avions abordé un risque limité de la metformine pris par la femme pendant la grossesse concernant les malformation cardiaques (ici). Cette revue systématique confirme l'absence de risque malformatif majeur mais ne pouvait étudier spécifiquement les anomalies cardiaques. C'est plutôt rassurant quand même. Il persiste le risque possible de malformation génitales quand le père est sous metformine dont nous avions parlé ici.
 
Concernant la metformine pendant la grossesse, une étude du BMJ se veut rassurante, avec aucune augmentation des risques d'anomalies congénitales et de morts fœtales. Seule l'atrésie de la valve pulmonaire pouvait sembler augmentée, mais, compte tenu du nombre d'analyses et de l'absence de données concordantes, les auteurs concluent que cette significativité est probablement liée au hasard.

L'ANSM rappelle que la metformine doit voir sa posologie diminuer progressivement jusqu'à la fonction rénale limite d'utilisation (DFG limite de 30ml/min). En effet, il y a en effet un risque connu d'acidose lactique. Les contre indications cardiologiques (décompensation d'insuffisance cardiaque ou infarctus récent) sont également citées, mais un peu plus discrètement alors qu'il y a plus de patient diabétiques avec de infarctus récent non négligeable...

La metformine encore. Cette étude vient confirmer que les acidose lactiques sont associées à la prise de metformine qu'en dessous du seuil de 30ml/min d'insuffisance rénale sévère.

Concernant les patients diabétiques sous metformine nécessitant un injection de produits de contraste en radiologie, il n'est pas recommandé d'arrêter ce traitement si le DFG est >30ml/min . Si le DFG est inférieur à 30 ou que le patient a une insuffisance rénale aigüe (ou que l'examen est une artériographie), la metformine est à arrêter jusqu'à au moins 48heures, délai du contrôle de la fonction rénale préalable à la reprise du traitement si le DFG n'a pas sensiblement varié. (merci à @RadioactiveJib pour ses lumières sur le texte). NB: si le DFG est < 30ml/min, pourquoi la metformine n'a-t-elle pas été arrêtée avant! [Edit 08/05/2020: sur leur nouveau site: ils disent désormais de ne pas arrêter entre 45 et 60ml/min, mais d'arrêter 48 heures après l'injection du produit de contraste veineux si DFG entre 30 et 45ml/min]

Après les sartans, c'est au tour de la metformine d'être contaminée par des impuretés (NDMA), mais sur des lots non disponibles en France et à des doses inférieures à celles contenues naturellement dans l'alimentation... Donc rassurer les patients sans changement de traitement pour le moment.

La FDA renforce le cadre de prescription de la metformine. Les membres de la FDA recommandent un contrôle de la fonction rénale avant la prescription et qu'un contrôle au moins annuel est nécessaire. Ils rappellent que la metformine est contre indiqué quand le DFG estimé est inférieur à 30ml/min et que l'initiation d'un traitement entre 30 et 45ml/min n’est pas recommandé. Pour ler patients avec un DGF estimé inférieur à 60ml/min, il est préférable de contrôler la fonction rénale à 48h d'une injection de produit de contraste iodé avant la reprise du médicament qui aura été arrête au pire le jour de l'examen.
 
Compte tenu des tensions d'approvisionnement en analogues du GLP-1 qui devaient s'améliorer dans les prochains mois d'après l'ANSM, il sera a nouveau possible d'initier du liraglutide et du semaglutide aux patients avec un antécédent cardiovasculaire établi (AVC, coronaropathie, AOMI)! [mai 2024]
 
À cause des abus, les aGLP-1 sont en tension d'approvisionnement mondiale. Ainsi, l'ANSM recommande en cette fin 2023 de ne pas introduire de nouveau traitement par aGLP-1 et de leur préférer les iSGLT2. Ces tensions d'approvisionnement devraient se poursuivre toute l'année 2024.
 
Suite à des signaux dans des essais randomisés, des auteurs ont voulu étudier si les analogues du GLP-1 réduisaient le risque de cancer de la prostate. Dans une étude de cohorte incluant 15 000 utilisateurs d'aGLP1 comparés à 20 000 patients sous insuline, le risque de cancer de la prostate n'était pas significativement diminué et on pourrait donc s'arrêter là. Mais les analyses de sous groupes chez les plus de 70 ans montrent une association moindre, notamment pour les Gleason >8. Bref, contrairement à la conclusion des auteurs, les preuves d'une association inverse entre aGLP-1 et cancer de la prostate restent très maigres.
 
Dans un article du JAMA, les risques digestifs des analogues du GLP-1 ont été étudiés dans une population de patients prenant ces traitements pour "obésité" et non pour diabète. Il y avait un surrisque de pancréatites (x9), d'occlusions (x4) et de gastroparésies (x4). Compte tenu des risques, il est encore nécessaire d'évaluer clairement le bénéfice des aGLP-1 à long terme dans l'indication d'obésité.
 
Une revue systématique d'essais randomisés a réévalué le risque de lithiase vésiculaires et autres pathologies biliaires avec les analogues du GLP-1. Les auteurs retrouvent que ces traitements augmentent de 32% le risque relatif de pathologies biliaires, soit une augmentation de risque absolue de 2,7 cas pour 1000 patients par an. Il s'agissait principalement de lithiases et de cholécystites, favorisées par le liraglutide et le dulaglutide (les autres ne sont pas significatifs peut être par manque de puissance), en particulier en cas de forte dose et d'utilisation prolongée. C'est cohérent avec ce qu'on avait déjà vu ici. 

Dans une nouvelle étude du BMJ incluant des patients de base de données canadienne a comparé dans un essai simulé l'efficacité des iSGLT2 sur le risque de lithiase rénale. Chez des patients diabétiques avec antécédent de colique néphrétique, les auteurs retrouvent un risque réduit de récidive   avec un NNT de 20 patients par an, et de 5 chez ceux avec une lithiase active récente. Les patients avaient également un moindre risque de crise de goutte (NNT= 60 patients par an) mais davantage d'infections urinaires (NNH= 75). C'est concordant avec ce qu'on avait vu là.
 
 L'influence des inhibiteurs de SGLT-2 sur le risque de lithiase urinaire a été explorée compte tenu leur effet diurétique. Un article retrouve que leur prescription est associée à un moindre risque de lithiase urinaire par rapport aux analogues de GLP-1 chez les patients diabétiques, avec un NNT de 526 patients par an (ça fait un peu pilule miracle: moins de morts, moins d'infarctus, moins d'insuffisance cardiaque, moins de lithiases! mais n'oublions pas les risques) 
 
L'empagliflozine et la dapafliflozine peuvent désormais toutes les deux être prescrites par les médecins généralistes, la 1ère dans le diabète et l'insuffisance cardiaque, et la 2ème dans le diabète, l'insuffisance cardiaque et la maladie rénale chronique. (Attention, il ne sont pas tous remboursés dans toutes les indications pour le moment!)
 
L'ANSM informe à nouveau les professionnels de santé des risques d'acidose lactique et de gangrène nécrosante du périnée liés aux traitements par gliflozines (notamment la dapagliflozine qui est la seule disponible en France). 

Cette alerte survient en même temps que la sortie du bilan des médicaments à écarter de la revue Prescrire, et les gliflozines en font partie (sur ce point, je suis quand même en désaccord concernant l'empagliflozine qui a démontré des bénéfices en termes de mortalité globale, cf ici).

Le risque d'amputation des membres inférieurs sous canagliflozine a été évalué dans le BMJ dans une étude de cohorte comparant la canagliflozine aux analogues du GLP-1 avec appariement sur un score de propension. Les auteurs confirment le sur risque, mais uniquement chez les patients de plus de 65 ans ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire avec un nombre de patient à traiter par an pour provoquer une amputation (NNH) de 274.

Les gliflozines font encore parler d'elles, et notamment la Canagliflozine. Une fois de plus, c'est pas en bien. D'après l'ANSM, il semblerai que cette molécule soit associée à une augmentation du risque d'amputation chez les diabétiques. Il ne me semblait pas que ce signal soit apparu avec l'étude EMPA-REG, mais je n'ai pas non plus souvenir qu'elles aient été spécialement regardées.

canagiflozine: J'ai l'impression que les inhibiteurs de SGLT-2 ne vont pas rester très longtemps sur le marché si on continue de leur trouver autant d'effets indésirables toutes les semaines sans qu'il y ait le moindre bénéfice sur les complications du diabète. Bref, cette fois ci, c'est le risque de fracture et d'ostéoporose qui est pointé par la FDA...

Les inhibiteurs de SGLT-2 , nouveau traitement du diabète, vont encore se prendre des remarques quand à leur inutilité: l'agence du médicament américaine averti d'un risque d'acido-cétose, venant s'ajouter à leurs nombreux effets indésirables urinaire, infectieux sans effet démontré sur les complications du diabète.
 
Une étude a étudié le risque de cancer de la vessie chez les patients traités par iSGLT2 en faisant une comparaison avec ceux sous iDPP-4 et aGLP-1. Après un suivi d'environ 2 ans, les iSGLT2 ne semblaient pas associés à une augmentation de ce risque. Tant mieux !

A propos des inhibiteurs de la DPP-4, encore une étude qui montre une augmentation du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients traités. Autant essayer de s'en passer!

L'ANSM quant à elle, a annoncé qu'il n'y avait pas de sur-risque de cancer pancréatique avec les inhibiteurs de DPP-4 et analogues du GLP-1.

Une étude publiée dans le JAMA Internal Medicine, a étudié le risque de pancréatite avec les traitements antidiabétiques oraux. Cette étude cas-témoin niché dans une cohorte a analysé les données de plus d'un million cinq cent mille patients et ne retrouve pas d'augmentation significative du risque de pancréatite chez les patients avec une gliptine (analogue du GLP1 ou inhibiteur de DPP-4) par rapport à ceux ayant 2 antidiabétiques oraux ou plus (non gliptine). Cependant, même si 3500000 Personnes-années suivies, quand il y a autant de patient, cela ne correspond en moyenne qu'a 2 ans de suivi.Si les pancréatites liés qu médicament sont des complications qui surviennent à plus long terme, elles peuvent ne pas avoir été repérées. (L'étude n'étant pas interventionnelle, on peut supposer que certains patients avaient une gliptine depuis plus longtemps que ça, ce qui limite un peu ce biais).

Concernant les analogues du GLP-1, une étude du Lancet Diabetology basée sur la Vigibase retrouve qu'il y a un sur-risque de réactions anaphylactiques avec les analogues du GLP-1 basée sur l'exendine (exenatide et lixisenatide) par rapport aux analogues humains (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, albiglutide). Ça tombe bien, puis que le liraglutide et le semaglutide sont les seuls à avoir diminué la mortalité globale.

Les 2 classes réellement efficaces dans le diabète sont les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de SGLT-2. Le BMJ a comparé leurs effets indésirables: plus d'amputation avec iSGLT-2 et plus d'acidocétose. Donc commencer par un analogue du GLP-1 semble être une bonne idée.

Un article publié dans JAMA Internal Medicine parle de 71 000 patients britanniques diabétiques. Les auteurs retrouvent une augmentation du risque de lithiase biliaire de 79% avec les analogues du GLP-1. Il n'y avait pas d'augmentation de ce risque avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Une étude de cohorte s'est intéressée aux inhibiteurs de la DPP-4, et les auteurs ont retrouvé une augmentation de 77% du risque de cholangiocarcinomes. Pour un traitement sans bénéfice prouvé, on peut probablement trouver un autre traitement.... Pour relativiser quand même, le NNH était de 8 804 patients à traiter pendant 1 an, donc un risque plus que minime rendu significatif par cette méga-cohorte. Dans une analyse de pharmacovigilance de l'OMS, les auteurs retrouvent que les analogues du GLP-1 seraient aussi associés à une augmentation des cholangiocarcinomes, qui n'était pas présent dans cette étude (mais eux, ils diminuent la mortalité alors on va les garder...)

Après plusieurs articles faisant débat sur le risque de fractures augmenté avec les gliflozines, une étude de cohorte a inclus 80 000 patients traités par canagliflozine appariés avec autant de patients sous analogues du GLP-1. Il n'est pas apparu d'augmentation de risque de fracture, ce qui est plutôt rassurant (La canagliflozine a quand même un risque plus élevé d'amputation, on préfèrera l'empagliflozine quand elle sera disponible...)

Bien qu'ils ne soient pas encore disponible en France malgré des bénéfices cardiovasculaires voire de mortalité prouvé, les inhibiteurs de SGLT-2 semblent être à risque de gangrène de Fournier d'après 12 cas de pharmacovigilance.
 
Pour compliquer la chose, alors qu'on voit que les aGLP1 sont indiqués chez beaucoup de patient en 1ère intention, l'ANSM alerte sur des tensions d'approvisionnement en dulaglutide et semaglutide. L'Agence recommande donc, pour le moment, de poursuivre les traitements déjà initiés, mais de ne les introduire qu'en prévention secondaire (c'est dommage car en prévention secondaire c'est le liraglutide qui est le plus efficace et le dulaglutide en prévention primaire), et d'utiliser des alternatives comme les iGSLT2 en prévention primaire.

Le capteur glycémique FreeStyle Libre est victime de son succès et est quasiment en rupture de stock. Mais compte tenu du nombre d'utilisateur, on voit de nombreuses déclarations de pharmacovigilance: des réactions au point de ponction et des valeurs de glycémie discordantes. Alors, attention et signalons!

Les informations pour arriver au nouveau monde mette vraisemblablement du temps. Plusieurs années après le retrait des glitazones du marché français, la FDA vient de reconnaitre que ces molécules augmentaient le risque de cancer de vessie.

La Levothyroxine sans mannitol comme excipient va faire son retour temporaire en pharmacie à partir du 2 octobre 2017. Ainsi l'Euthyrox* sera disponible pour une durée temporaire, ce qui ne fera que repousser le problème, alors autant équilibrer le Levothyrox dès maintenant quand les symptômes sont liés à un contrôle modifié des hormones thyroïdiennes. Pour les patients qui ne supporteraient pas le mannitol, la L-thyroxine Hennig sera disponible à partir de mi-octobre, et il n'est pas indiqué que cette Levothyroxine ne soit mise à disposition que temporairement. Dans tous les cas, le recours à l'Euthyrox* temporaire n'apparait pas être la solution adéquate dans le cadre d'un traitement chronique.


2022: La HAS a publié une fiche concernant les traitements anti-émétiques. Ainsi, leur prescription ne devrait se justifier qu'en cas de vomissements pouvant empêcher à court terme des complications graves ou très gênantes. En effet, les auteurs insistent sur le risque d'effets indésirables cardiaques et neurologiques graves. Donc si le risque de complication des vomissements est quasi nul, pas de traitement. Ensuite, chez les sujets âgés, la HAS recommande de les éviter. Chez l'enfant, la métopimazine a une balance bénéfice risque qui n'est pas favorable, le métoclopramide est un traitement de 2ème ligne post opératoire ou en cas de chimiothérapie et la dompéridone n'a pas d'indication.
 
Concernant les IPP, cet article reparle de leur prescription, qu'il faut idéalement limiter à 4 semaines en traitement initial. Les effets indésirables plus récemment découverts comportent des fractures ostéoporotiques (+ 4 personnes sur 100 par an), des infections à C. difficile, des hypoparathyroidies et hypocalcémie, des hypovitaminoses B12, des insuffisances rénales, des démences et des pneumopathies. Il faut également être vigilent concernant les interactions médicamenteuses avec l'omeprazole et l'esomeprazole; ainsi, en cas d’interaction, on préférera le lansoprazole, le pantoprazole, ou le rabeprazole. Le traitement prolongé ne se justifie qu'en cas de risque de saignement ou d'ulcère élevé (oesophage de Barrett, AINS chronique, œsophagite chronique, antécédent d'hémorragie digestive). Pour l'arrêt, 44% des patients ont un rebond d'acidité qui peut être limité par une décroissance progressive du dosage des IPP sur 4 semaines (et c'est plus efficace que de switcher avec un antiH2).
 
Revenons sur les prescriptions d'inhibiteurs de pompe à proton (IPP), qui sont encore une fois étudiée pour mettre en évidence les facteurs prédictifs de leur prescription inappropriée. Les auteurs retrouvent que les IPP étaient continués dans 30% des cas après une prescription courte dans le cadre d'une dyspepsie. Les facteurs associés à une prescription inappropriés sont les traitements par AINS, aspirine à faible dose, les inhibiteurs de P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor etc...). En effet, les auteurs ont pris comme références le recommandations britanniques selon lesquelles les IPP  sont indiqués en cas de coprescription d'AINS si : âge > 70 ans, ou antécédent d'ulcère, ou âge > 60 ans et maladie inflammatoire/insuffisance cardiaque/diabète (y'a aussi âge >60 ans et anticoagulants, mais comme c'est plutôt contre indiqué hein, on va passer...). C'est également indiqué en cas de copresciption d'aspirine faible dose si: âge > 80 ans, ou âge >70 ans et IRS/IRSNA/spironolactone (qui augmentent le risque de saignement apparemment), ou âge > 60 ans et antécédent d'ulcère.
 
L'ANSM revient sur les inhibiteurs de pompe à proton (IPP), souvent prescrits à tort et rappelle que l'indication au long cours en cas de prise d'AINS est limitée aux patients de plus de 65 ans ou avant antécédent d'ulcère gastrique/duodenal, ou en cas de coprescription d'anticoagulant/d'antiagrégant/de corticoïdes.
 
Commençons par rouvrir un chapitre concernant les inhibiteurs de la pompe à proton et leurs effets indésirables déjà explorés ici, là et là (surmortalié, évènements cardiovasculaires, clostridium, démences, insuffisances rénales, fractures...) . Cette nouvelle étude hospitalière retrouve une association entre les IPP et le risque d'infections à entérobactéries multi-résistantes. Encore une fois, pensons à déprescrire.

Un nouvel article sur les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) et leurs effets indésirables. Après les études suggérant l'augmentation du risque d'insuffisance rénale et de démences et du risque d’infarctus du myocarde, il semblerait que cet effet délétère cardiovasculaire se confirme avec une augmentation du risque d'AVC avec les doses élevées des différentes IPP. Ainsi, pour les patients sous aspirine en prévention cardiovaculaire, pour ne pas augmenter ce risque, pensez à conserver la dose minimale d'IPP!


Les inhibiteurs de la pompe à proton sont malmenés ces temps ci. Il y a à peine un mois, une étude retrouvait qu'ils étaient associés à des insuffisances rénales. Une étude de cohorte prospective allemande à retrouvé que chez des patients de plus de 75 ans, le risque de démence était augmenté de 44% en cas de traitement par IPP. Une raison de plus pour réévaluer régulièrement leurs prescriptions.

Le doute sur le lien entre IPP et pneumopathies a été étudié dans le BMJ. Les auteurs retrouvent bien que les patients ayant des IPP sont à risque plus élevés de pneumopathies, mais il semblerait que les pneumopathies surviennent dans l'année précédent la mise sous IPP plutôt qu'après le début du traitement.

Les inhibiteurs de pompe à proton (IPP) sont à nouveau étudiés, cette fois-ci en observant leurs effets au long cours chez les patients avec un cancer. Cette revue narrative retrouve un risque majoré d'insuffisance rénale chronique, de fragilité osseuse, d'infections digestives (dont C. difficile) et d'anémie (notamment par diminution de l'absorption du fer). Le risque de cancers digestifs ne semble pas cliniquement pertinent.

Un article du BMJ revient sur les inhibiteurs de pompe à proton (IPP) et leurs effets indésirables notamment sur la mortalité. Cette cohorte a inclus 150 000 patients sous IPP et 50 000 patients sous anti-H2, âgés de 65 ans en moyenne, et à 95 % de sexe masculin suivis pendant 10 ans. Les auteurs retrouvent une sur-mortalité globale de 45 patients pour 1000 patients traités durant ces 10 ans (ce qui n'est pas tant que ça au final). En s'intéressant aux causes du sur-risque de décès, les auteurs retrouvaient qu'ils étaient liés à des pathologies cardiovasculaire, des cancers (surtout gastro-intestinaux), des pathologies infectieuses et pathologies génito-urinaires.

Les mêmes particules de NDMA et NDEA retrouvés dans les sartans (cf ici) ont été retrouvées dans des lots de ranitidine qui ont donc été également retirés. Je pense que si on les cherche partout, on risque d'en trouver souvent puisqu'elles sont liées à des processus de fabrication...

Alerte de l'ANSM concernant le diosmectite (Smecta ou autre) qui peut contenir des traces de plomb. La partie importante du message, c'est surtout les rappels au professionnels et au grand public que le traitement de la diarrhée aiguë c'est la réhydratation (avec SRO chez les petits enfants)!

Une étude du JAMA se pose la question du bénéfice du traitement par inhibiteurs de pompe à proton chez les patients sous anticoagulants oraux directs. En effet, le bénéfice chez les patients traités par apixaban semble faible au regard des risques au long terme des IPP qui sont découverts depuis quelques années avec leur utilisation plus intensive. De plus, le bénéfice potentiel ne semblait présent que pour les patients à haut risque de saignement. Concernant les autres AOD qui font plus saigner, leur utilisation semble justifier, mais pourquoi prescrire ces AOD à risque hémorragique supérieur?



Les effets indésirables des IPP sont de plus en plus décrits. Chez le nourrissons, le traitement par IPP, serait associé à un sur-risque de fracture osseuses en grandissant, dépendant de la durée du traitement. L'article du JAMA revient sur l'inutilité de ces traitements dans le reflux gastro-oesophagien sans œsophagite associée.

La trimébutine (Débridat*) est désormais contre indiquée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de risque neurologique et cardiologique supérieur.

Depuis un certain nombre de mois, les inhibiteurs de la pompe à proton ne sont pas considérés sans risques, en pouvant être impliqué dans des insuffisances rénales, des démences, des AVC et infarctus du myocarde (j'en avais déjà parlé ici). Des recommandations canadiennes ont été publiées et sont en faveur d'une déprescription des IPP après 4 semaines de traitement bien mené. Les auteurs proposent un arrêt du traitement, ou une réduction des doses ou une poursuite du traitement uniquement à la demande et non en continu. Les patients avec des antécédents particuliers tels qu'un endobrachyoesophage ou une œsophagite chronique ne sont pas concernés, mais il est probable qu'un traitement minimal efficace soit une option acceptable comme dirait Prescrire.

La revue Minerva a étudié les effets à long terme des IPP et des anti-histaminiques H2 (indiqué dans le reflux gastro œsophagien) . Ces deux classes médicamenteuses viennent s'ajouter à la metformine dans la liste des traitements responsables de carence en vitamine B12. Information à garder dans un coin de la tête...

L'article de la semaine est certainement celui du JAMA internal medicine sur les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). On les laisse souvent pendant des années, parce qu'il ne font pas de mal... Mais de plus en plus, on retrouve des effets indésirables (j'en avais déjà parlé ici). L'étude de cohorte rétrospective dont parle l'article comparait la survenue d'insuffisance rénale (DFG estimé <60ml/min) chez les patients traités par IPP. Ce risque était augmenté chez les utilisateurs d'IPP avant et après ajustement, et cette augmentation persistait en comparant aux utilisateur d'antihistaminiques H2 (considéré comme comparateur-actif et contrôle). De plus, la prise d'IPP deux fois par jour augmentait le risque d'insuffisance rénale par rapport à une seule prise. Démontrer la causalité est souvent complexe, mais cette étude de cohorte et ses résultats remplissent au moins 6 des 8 critères de Bradford Hill (Ouh, les lointain souvenirs ...)

Le même journal a donc continué sur les IPP et fait un petit résumé des différents effets associés à l'utilisation d'IPP. Voici en tableau:


Les IPP sont souvent prescrits et rarement dé-prescrits chez les patients. On leur attribue désormais des altérations dans l'efficacité d'autres médicaments, une faible augmentation d'infections, mais une étude publiée dans Plos One vient de retrouver une association avec l'infarctus du myocarde. Les patients traités avaient une augmentation de 16% des infarctus et de la mortalité cardiovaculaire. Cet effet était significatif pour l'omeprazole mais pas pour l'oesomeprazole, probablement parce qu'il y avait 3 fois moins de patients exposés à ce dernier par rapport a l'omeprazole. A noter que l'effet n'était pas retrouvé avec les anti H2.

La FDA a publié une alerte à propos du lopéramide, qui serait responsable de troubles cardiaques notamment dans le cadre d'abus et de mésusage.
 
Un article publié dans Circulation s'est intéressé au Loperamide. En effet, on avait déjà parlé de possibles troubles cardiaques ici, et les auteurs de cette nouvelle étude ont retrouvé que les troubles cardiaques se produisaient majoritairement chez des hommes de 18 à 44 ans en causant notamment des troubles du rythme ventriculaire, mais leur fréquence serait très faible quand même (3 pour 100 000 prescriptions). Pour mémoire, le loperamide est toujours déconseillé par le HCSP dans les diarrhées du voyageur et par les pédiatres dans les gastroentérites, mais c'est toujours aussi un médicament en vente sans ordonnance... (Edit: on me rappelle de ne pas négliger le rôle des pharmacien dans la délivrance des médicaments en vente libre. Merci pour leurs bon conseils bien sur, je ne voulais pas les froisser. Mais un médicament en vente libre est perçu comme moins dangereux par les patients cf ici,et là) 

Voici une nouvelle étude publiée dans le BMJ et menée en France sur les bases de données du SNDS. Elle retrouve que l'utilisation d'anti-émétiques anti-dopaminergiques est associée à un sur-risque d'AVC (OR= 3,12). Ce risque était plus faible pour la domperidone et plus élevé pour la métopimazine,  le métoclopramide étant entre les deux.

La HAS recommande à son tour de ne pas prescrire de domperidone aux enfants et de la dérembourser. Chez l'adulte, la HAS rappelle qu'aucune étude n'a retrouvé une efficacité. Le "fail" de l'article est en bas: "alternatives", où il est proposé de donner de la métopimazine (vogalène et autres) ou du metoclopramide (primperan et autres) qui ne valent pas vraiment mieux, surtout chez l'enfant.

La HAS reparle du métocloramide, de son bénéfice modéré chez l'adulte et l'enfant, et de ses effets indésirables (troubles neurologiques, troubles du rythme cardiaque...). La HAS dit que sa prescription doit être réservées aux cas où "la prescription d'un antiémétique parait indispensable"(ce qui ne veut pas dire grand chose en fait... puisque si un médecin prescrit un antiémétique, c'est qu'il lui parait nécessaire d'en prescrire un, alors insistions sur le "indispensable".)

L'ANSM alerte sur le risque de trouble de la vision sous clominofène (clomid*), utilisé dans le cadre de la procréation médicalement assistée. Ces troubles peuvent être des scotomes, vision trouble, phosphènes et nécessitent d'interrompre le traitement qui sera désormais contre-indiqué si l'examen ophtalmologique ne retrouve pas d'autre cause.
 
Dans le cadre du suivi des patients porteuses d'implants mammaires (on en avait parlé ici), l'ANSM rappelle que 30% des ruptures se produisent dans les 5 ans après la pause, qu'une surveillance régulière est nécessaire et qu'un remplacement est à discuter après 10 ans.
 
L'ANSM revient également sur les candidoses mammaires pendant l'allaitement. Elle recommande de ne pas dépasser 7 jours de traitement par violet de gentiane (qui peut se prescrire sous forme d'une préparation magistrale) s'il était utilisé et recommande également de ne pas le prescrire en 1ère intention compte tenu d'une toxicité pour le nourrisson. Les antifongiques locaux sont les traitements de 1ère intention.
 
Le BMJ parle des examens de radiologie pendant la grossesse. Les échographies sont sans risque mais à utiliser raisonnablement pour éviter le surdiagnostic. Les IRM sont sont également sûres, mais il serait plus prudent de les éviter pendant le 1er trimestre de grossesse selon certaines sociétés savantes. Par ailleurs, l'utilisation de gadolinium est rarement nécessaire et plutôt à éviter pendant la grossesse du fait du possible risque de maladies inflammatoires, de mortalité fœtale et néonatale. Les radiations ionisantes (radiographies et TDM) sont possibles, en étant raisonnable dans leur utilisation. Pour ce qui est au dessus du diaphragme et en dessous du genou, le risque de cancer fœtal est entre 1/10000 et 1/100000. Pour ce qui est des imageries rachidiennes c'est plutôt 1/1000 à 1/10000 et pour un scanner abdominal entre 1/200 et 1/1000. Les injections de produit de contraste iodé sont possibles, mais il faudrait vérifier l'absence d'hypothyroïdie néonatale durant la 1ère semaine de vie (généralement transitoire). Enfin, les tabliers de plomb ne sont pas recommandés car ils n'ont finalement pas de bénéfice d'efficacité prouvé et peuvent être parfois responsables d'une augmentation de la dose reçue liée à la préparation de l'examen.
 
Les dispositifs intra-utérins de type Ballerine ont perdu leur norme CE en rapport avec un taux d'expulsions élevé, associés ou non à des grossesses. Il est conseillé de réaliser une échographie (plutôt 3D) pour vérifier que les DIU déjà posés sont en place, et de privilégier les autres dispositifs pour la pose (de toute manière, les Ballerine ne sont plus commercialisés sans norme CE). 
 
Alors que l'ANSM avait alerté sur les risques de l'ondansetron pendant la grossesse, cette étude de cohorte ayant inclus 23 000 patientes traitées par ondansetron au premier trimestre ne retrouve pas d'augmentation du risque de malformations faciales. Voilà qui peut peut-être rassurer quand même.

L'ANSM qui revient sur le risque de malformation faciale suite à l'utilisation d'ondansetron (Zophren*) au 1er trimestre de grossesse. Ainsi l'agence redit de ne pas l'utiliser à ce moment dans le cadre des chimiothérapies et en post-opératoire car, je vous rappelle que ce traitement n'a pas l'AMM juste pour "vomissement gravidiques", n'est ce pas? On pourrait aussi discuter de la balance bénéfice risque du traitement hors AMM au 1er trimestre chez une patiente ayant des vomissements incoercible pouvant se compliquer de troubles ioniques, sachant le risque de malformation est de 3 pour 10 000 femmes exposées... (voilà, si vous voulez faire de la décision partagée avec la patiente)

La pilule du lendemain au levonorgestrel a été réévaluée et les études ne confirment pas la diminution voire l'absence d'efficacité chez les patientes respectivement en surpoids ou avec un IMC supérieur à 30. L'EMA a donc déclaré ce mois ci que les pilules du lendemain pouvaient être utilisées quelque soit l'IMC des patientes.

Des risques d'hépatites liés à l'ulipristal acetate sont en cours d'évaluation par l'agence européenne du médicament. En France, ce traitement est surtout prescrit en ville comme contraception d'urgence, mais aucun cas d'hépatite n'a été signalé dans ces conditions de prises ponctuelles. C'est rassurant, mais sinon, le levonorgestrel c'est plutôt bien, hein.

Il y a peu, je parlais des risques hépatiques liés à l'ulipristal. La spécialité concernée était l'Esmya (indiqué dans le traitement des fibromes), et l'ANSM a rendu des conclusions: pas d'introduction de nouveau traitements, réévaluation des traitements en cours et si le traitement est poursuivi, surveillance mensuelle du bilan hépatique.

On se pose souvent la question des risque de la prise de contraceptifs oestro-progestatifs en continu par rapport à une prise classique 3 semaines par mois. Cet article de cohorte sur 200 000 patientes avec un traitement continu et 500 000 patientes avec un traitement cyclique retrouve une augmentation relative de 32% du risque d'évènements thrombo-emboliques veineux en cas de traitement continu, mais la différence absolue conduisant à un NNH de 1 évènement pour 3704 patientes traitées, on est vraiment loin d'un risque cliniquement pertinent.

Rapport de l'ANSM concernant la survenue de maladie thrombo-embolique veineuse depuis 2012-2013. Une diminution de 11% du nombre d'embolie pulmonaire serait liée au la diminution des prescription de pilules de 3ème et 4ème génération à la faveur des pilules de 2ème génération.

Une étude de cohorte britannique montre une association entre la prise de contraception orale et le risque de dépression notamment dans les 2 premières années (ça c'est déjà connu). Cependant il y avait aussi un risque de dépression au cours de la vie plus élevé en cas de pilule prise dans l'adolescence. Bref, il faut se rappeler des effets indésirables psychologiques des contraceptions pour agir au mieux.
 
Un article du BJGP revient l'association entre contraception hormonale et troubles psychiatriques. En effet, ces contraceptions pourraient être associées à davantage de syndromes dépressifs et de suicides. Y penser quand on ne trouve pas de cause à une baisse de moral...
 
Compte tenu des risques de méningiomes liés aux progestatifs, la médroxyprogestérone (Depo Provera) et la médrogestone (Colprone) nécessitent désormais une attestation d'information annuelle, signée par le prescripteur et le patient avant dispensation en pharmacie pour les traitements > 1 an. Avant 1 an, le dossier d'information doit être remis et la mention "traitement inférieur à 1 an" doit être notée sur l'ordonnance.
 
L'étude EPI-PHARE est reprise par l'ANSM et précise les risques de méningiomes associés à la prise de progestatifs. Les auteurs retrouvent un sur-risque avec la médrogestone (Colprone), la promégestone (Surgestone) et la médroxyprogestérone injectable (Depo Provera) lorsqu'ils étaient utilisés pendant au moins 1 an. Ils s'ajoutent donc à la liste des progestatives à risque de méningiome (cyprotérone, nomégestrol et chlormadinone). Il n'y avait pas de surrisque avec la progestérone orale/intravaginale ou percutanée (Utrogestan) ni avec la dydrogestérone (Duphaston), ni avec les DIU au lévonorgestrel.
 
Après le risque de méningiome mis en évidence avec la cyprotérone, le nomégestrol et la chlormadinone (cf ici), l'ANSM va enquêter sur le risque de méningiome survenant avec tout progestatif suite à des déclarations de pharmacovigilance. D'une façon purement théorique, il serait logique que tout traitement progestatif augmente le risque de méningiome compte tenu de la nature hormono-dépendante de ces tumeurs. La vraie question est plutôt de savoir dans quelle mesure le risque absolu est augmenté pour juger de la balance bénéfice/risque.

L'ANSM rappelle les modalités de suivi des patientes traitées par acétate de chlormadinone (Lutenyl*, Luteran*) dans le cadre du risque de méningiome. Ainsi, ce traitement est considéré comme ayant un bénéfice dans la prise en charge des ménorragies (le traitement devra alors être prescrit pour la durée la plus courte possible). Par contre, il a une balance bénéfice/risques défavorable dans les indications de traitement hormonal substitutif, dysménorrhées et contraception, et il ne devrait pas être utilisé dans ces indications compte tenu de l'existence d'alternatives. La surveillance IRM recommandée est la suivante: 

 

Une étude du BMJ a utilisé les données de l'assurance maladie française pour comparer l'incidence des méningiomes chez des patientes traitées par acetate de cyproterone (Androcur* ou autre) par rapport à des patientes contrôle. Il y avait 6 fois plus de méningiomes chez les patientes sous acetate de cyproterone (NNH=5200 patientes.année). Le risque était multiplié par 20 chez les patientes ayant eu plus de 60g de cyproterone, et diminuait après l'arrêt du traitement. Tout cela vient mettre des chiffres sur les alertes de l'ANSM.
 
L'ANSM alerte sur le risque de méningiome chez les patients traités par acétate de Cyprotérone (Androcur) de façon prolongée (c'est à dire à plus de 3g cumulé pendant plus de 6 mois)

L'ANSM a publié une actualisation de l'information à propos de l'acétate de cyprotérone et du risque de méningiome. L'agence confirme les risques, et la surveillance avec une IRM initiale, à 5 ans puis tous les 2 ans en cas de prescription à 50mg (Androcur* etc). Les pilules faible dose type Diane 35 n'entrainent pas de surveillance particulière mais sont contre-indiquées en cas d'antécédent de méningiome. 
 

Les macro-progestatifs (chlormadinone et nomégestrol, alias Luteran et Lutényl) pourraient augmenter risque de méningiome. Ce n'est pas une association d'après l'ANSM mais on en est au stade de déclaration de cas nécessitant une surveillance. La recommandation est donc d'arrêter ces traitements en cas de découverte de méningiome, de les prescrire dans l'AMM et d'informer les patientes de ce potentiel risque.

Les traitements hormonaux de la ménopause seraient associés à une augmentation du risque de maladie d'Alzheimer de 9 à 17% d'après une étude cas-témoin finlandaise (comme c'est du cas témoin, on peut pas faire de NNH vu qu'on n'a pas les incidences). Bref, une raison de plus de se passer de ces traitements dès qu'ils ne semblent plus indispensables, même si cet effet indésirable reste particulièrement rare vu l’incidence de la pathologie.

D'après les "ouvrages de référence" le Tamoxifène est contre indiqué avec les inhibiteurs de recapture de la sérotonine, notamment la paroxetine (inhibiteurs du CYP2D6 ce qui peut diminuer l'efficacité du tamoxifene de plus de 60%). Une étude de cohortes (15 000 patientes au total suivies pendant près de 20 ans) du BMJ n'a pas retrouvé d'augmentation de mortalité globale chez des patientes sous tamoxifène traitées par paroxétine ou fluoxetine par rapport aux autres inhibiteurs de recapture de sérotonine. Voilà qui est rassurant.

Suite à l'article du Lancet sur les risques des traitement hormonaux de la ménopause, l'agence européenne du médicament avait été saisie sur la persistance du sur-risque de cancer du sein jusqu'à 10 ans après l'arrêt du THM, sauf pour les oestrogènes vaginaux faible dose qui ne semblaient pas augmenter le risque de cancer du sein. Ces informations ont été validées par l'EMA et devront être notées dans les résumés des caractéristiques du produit.  
 
Une étude du BMJ revient sur le risque de cancer du sein en cas de traitement hormonal substitutif de la ménopause. Les auteurs retrouvent une augmentation du risque de cancer sous traitement oestroprogestatif aussi bien pour un usage récent qu'ancien, mais aussi pour une utilisation récente d’œstrogènes seuls dès 3 ans d'utilisation et pour une utilisation de tibolone, et c'est pire après 5 ans d'utilisation. Globalement, cela correspond à un sur-risque de 3 à 8 femmes pour 10 000 par an pour un traitement par oestrogènes seuls et entre 9 et 36 cas pour 10 000 par an pour un traitement par oestroprogestatifs, ce qui est plus que ce qui avait été dit dans le JAMA.

Un article du BMJ s'est intéressé aux traitements hormonaux substitutifs, notamment utilisés dans le cadre de la prise en charge des symptômes de la ménopause. L'article particulièrement complet a étudié les patientes de 2 cohortes, pour s'intéresser aux risques thrombo-emboliques. Globalement tous les traitements oestro-progestatifs ou oestrogènes seul par voie orale augmentent le risque de MTEV. La comparaison entre traitements transcutanés et oraux montrent bien l'augmentation du risque par voie orale. Voici les NNH des traitements oraux:


L'ANSM a publié des fiches concernant l'implant contraceptif à l'Etonogestrel (Nexplanon*). La "fiche professionnel" reprend la technique de pose, le matériel nécessaire, le site d'insertion (3cm sous le sillon et pas dans le sillon), ainsi que des radiographies "exemple" pour repérer un implant qui ne serait plus palpable.
 
Après le retrait de DIU, ce sont les implants contraceptifs dont parle l'ANSM. Pour prévenir le risque de migration des "Nexplanon*" dans l'artère pulmonaire, l'agence recommande de bien insérer l'implant en regarde du triceps, à 8-10cm de l'épicondyle médial et 3-5cm sous le sillon biceps-triceps (et non dans le sillon car trop proche des structures vasculaires). Il est également recommandé d'informer les patientes de la nécessité de palper l'implant toutes les 2 semaines pour s'assurer de sa présence.

L'ANSM a publié une note d'information sur le risque de migration des implants contraceptifs. Ainsi, l'ANSM souligne l'importance pour les professionnels de santé d'avoir reçu une formation pratique (et non uniquement sur vidéo) ou d'être supervisé par un médecin expérimenté ( #JamaisLaPremièreFoisSurUnPatient ). De mémoire, le Nexplanon avait un système de pose permettant de limiter le risque d'insertion en profondeur, contrairement à ce qui était fait avec l'Implanon. Je ne crois pas avoir encore perdu de Nexplanon chez une patiente en tous cas.... Si ça arrivait, l'ANSM recommande une recherche de l'implant par échographie ou TDM ou même IRM!

L'ANSM informe des risques de rupture d'anneau contraceptif (Etoring et Mylan) pouvant diminuer l'efficacité. Une rupture est suspectée devant un inconfort vaginal, une douleur vaginale de type pincement, un saignement vaginal (lié à une érosion superficielle), une expulsion spontanée de l’anneau rompu, une non perception de la forme ronde de l’anneau à la palpation ou des douleurs lors des rapports sexuels.

Suite à des ruptures lors des retrait et à des expulsions spontanées déclarées au delà de 3 ans après la pose, l'ANSM suspend l'AMM des DIU "Ancora" et "Novaplus". Les signes d'expulsion de DIU sont: la disparition des fils ou des fils plus longs, des métrorragies parfois déclenchées par les rapports sexuels, des dyspareunies. Pour un DIU posé il y a moins de 3 ans, pas d'inquiétude; par contre, ceux de plus de 3 ans devraient être changés.
 
Le CNGOF et l'ANSM ont publié un avis demandant le retrait des DIU Ancora et Novaplus posés avant mars 2019 de façon préventive, compte tenu d'une augmentation du nombre de déclarations de pharmacovigilance concernant des expulsions et grossesses avec ces DIU.

Les chercheurs de l'Université de Lyon 1 ont retrouvé que le risque de choc toxinique staphylococcique était plus fréquent dès 6h de port d'un tampon menstruel (et non 8 comme recommandé) et en cas d'utilisation de tampons pendant la nuit (qui dure généralement plus de 6 heures).

On sait que les tampons hygiéniques peuvent être pourvoyeurs de choc toxiniques staphylococciques à cause de S. Aureus. Les auteurs lyonnais de cette étude ont comparé ont retrouvé que les coupes menstruelles contenaient davantage de S. Aureus que les tampons. Elles ne sont donc pas plus "sures" que les tampons et nécessitent les mêmes précautions et vigilances.

Suite à l'affaire des #Implantfiles, qui peut se résumer par une mauvaise voir une absence d'évaluation de certains dispositifs médicaux, la FDA (version américaine de l'ANSM) a demandé l'arrêt de la commercialisation de toutes les prothèses utilisées dans la réparation de prolapsus pelviens, le temps que des évaluations soient effectuées pour garantir la sécurité des patientes.

L'ANSM alerte sur les risques d'insuffisance rénales sous acide tranexamique (Exacyl) par voie intraveineuse pour des doses supérieures à 2g. Aucune alerte cependant sur les traitements oraux qui sont utilisés à des posologies de 2 à 4g dans le traitement des méno-métrorragies. Il faudra être vigilent car cet effet indésirable n'est noté dans aucune des RCP de cette molécule.
 
L'ANSM alerte sur les risques de syndromes dépressive favorisés par les DIU hormonaux en s'appuyant sur une étude analyse d'EPI-PHARE publiée dans le JAMA. Les auteurs retrouvent que les DIU à  52mg de levonorgestrel étaient associés à davantage de syndromes dépressif nécessitant un traitement antidépresseur que ceux à  19,5mg (4% vs 3,6% à 2 ans) 

Un étude s'est intéressée à l'association entre DIU au levonorgestrel (SIU) et cancer du sein. Il s'agit d'une étude de cohorte "exposées-non exposées" incluant environ 80 000 femmes avec un SIU et  80 000 femmes sans. Les auteurs trouvent une augmentation du risque de cancer du sein de 40%. Cela correspond à un sur-risque absolu de 14 cas pour 10 000 utilisatrices entre 0-5 ans d'utilisation, 30 cas entre 5 et 10 ans et 70 cas à  10-15 ans (soit un sur-risque inférieur à 1% à 10 ans). Comme on l'avait déjà dit ici sur l'ensemble des contraceptions hormonales, ce risque est connu mais les bénéfices et intérêts du traitement le surpassent généralement.

L'ANSM a publié un avis à propos des DIU au levonorgestrel (Mirena et Jaydess) compte tenu du nombre de déclaration d'effets indésirables recensés. L'imputabilité est actuellement faible, mais ça avait aussi commencé comme ça pour ESSURE... En attendant l'agence demande de renforcer les explications sur la balance bénéfice/risque et les effets indésirables possibles.

Pour les praticiens effectuant des IVG, le Cytotec va être retiré du marché car employé trop souvent hors AMM. Le Gymiso et MysoOne restent disponibles. Comme diraient certains, il faut prescrire en DCI!

Effet des pilules contraceptives au cours de la grossesse: Il n'est pas si rare que la grossesse arrive "sous pilule". Une étude retrouve qu'il n'y a pas de risque particulier concernant les nouveau nés lors d'une prise de contraceptif dans les 3 mois précédent la grossesse ou pendant la grossesse.
 
L'ANSM fait le point sur la contraception définitive Essure (on en avait parlé ici et là). Ces dispositifs sont impliqués dans des douleurs musculo-squelettiques, de l'asthénie et des métrorragies, des douleurs pelviennes et dyspareunies. Le retrait chirurgical a permis une amélioration chez 60% des patientes. Cependant d'autres effets comme des troubles mnésiques et du sommeils n'ont pas été améliorés par le retrait.

Essure, c'est terminé. Le laboratoire a informé de l'arrêt définitif de commercialisation. Étrangement, cet arrêt de commercialisation est valable partout dans le monde sauf aux États Unis, lieu où la polémique avait commencé...

Le dispositif ESSURE de contraception définitive féminine controversé depuis plusieurs mois a conservé son AMM, mais à perdu temporairement (jusqu'en novembre) la norme "CE" ce qui va limiter fortement son utilisation.

Le comité temporaire statuant sur Essure a rendu des premières conclusions: se basant sur des études épidémiologiques, la balance bénéfice risque reste positive et il n'y a pas de preuve formelle d'augmentation de risque entre Essure et la ligature en dehors d'un sur-risque d'allergie de 10%. Il n'y a pas de différence dans les maladies auto-immunes (Essure: 0,55% et ligature: 0,58%). Ils ont tout de même noté que les femmes se plaignant voyaient miraculeusement leurs symptômes s'améliorer après un retrait du dispositif. Donc à discuter et à effectuer au besoin par un chirurgien gynécologique entrainé par cœlioscopie.

L'ANSM a demandé la création d'un comité évaluant la balance bénéfices/risques du dispositif Essure. Formulé comme cela, le comité ne statuera pas clairement si oui ou non ce dispositif peut être impliqué dans les troubles physiques dont il est accusé aux États Unis. Il est probable que la conclusion soit que les risques potentiels sont très rares et à ce jour non prouvés, donc que les bénéfices excèdent les risques (dont il faut informer les patientes).

L'ANSM revient sur la contraception définitive par Essure, suite à des alertes lancées aux Etats Unis par la FDA. L'agence française ne remet pas en cause le rapport bénéfice risque, rappelant qu'un autre moyen de contraception doit être utilisé dans les 3 premiers mois et qu'un contrôle de l’intervention doit être effectué après ce délai.

Concernant la contraception définitive chez la femme par le dispositif Essure, la FDA insiste sur les effets indésirables de la méthode qui a vu augmenter son nombre de déclarations, parmi lesquelles des décès par infections, perforations utérines... Une étude doit être menée pour comparer ses effets à ceux de femmes ayant subi une stérilisation "classique".

L'EMA a réévalué la balance bénéfice-risque de la bromocriptine dans l'arrêt de la lactation. Comme prévu, ce traitement ne doit pas être utilisé en routine à cause de l'augmentation des évènements cardio-vasculaires, neurologiques et psychiatrique. Les seules indications sont les contre-indications à l'allaitement, à savoir une infection par VIH, une mort fœtale in utero ou néonatale.

Commençons par les rappels de l'ANSM sur la toxicité des antiépileptiques durant la grossesse, les données rassurantes n'étant claire que pour la lamotrigine, le lévétiracétam et l'oxcarbazépine.


Le topiramate est connu pour être tératogène. L'ANSM vient de modifier ses conditions de prescription en restreignant donc la prescription initiale aux neurologues et aux pédiatres pour protéger les patients des généralistes qui prescrivent  ces traitements pendant la grossesse. Cette prescription doit s'accompagner d'un accord de soins signé par la patiente et le prescripteur de façon annuel. Donc tant pis pour les pour les patientes et patients qui auraient besoin d'un traitement de fond de la migraine de 2eme intention après échec des bêta-bloquants, on devra se passer de cette classe ou adresser aux neurologues... Le carnet d'information signé aurait probablement suffi en laissant aux généralistes le droit de prescrire.
 
Il n'était déjà plus possible d'initier du topiramate en médecine générale (cf ici). L'ANSM renforce la protection des patientes avec une mesure justifiée par laquelle il aurait peut être fallu commencer : il n'est plus possible de prescrire le topiramate aux femmes enceintes ni aux femmes n'ayant pas de contraception efficace.  

Un nouvel article insiste sur les risques liés à l'utilisation d'anti-épileptiques pendant la grossesse. Il trouve une association entre cette utilisation et le risque d'autisme qui ne persiste, après ajustement qu'avec le valproate.
 
Il y a encore une aller de l'ANSM qui revient sur les risques liés au valproate chez des nouveau nés exposés. Les enfants dont le père a été exposé au valproate 1 mois avant la conception auraient 2 fois plus de risque de troubles neuro-développementaux (environ 6% au lieu de 3%). D'autres études vont être conduites pour explorer ce signal (L'ANSM rappelle que pour une prise de valproate par la mère durant la grossesse, ce risque est de 30-40%!)
 
On continue avec une autre alerte, qui concerne les anti-épileptiques pendant la grossesse. Le valproate est un agent tératogène connu. Un risque de malformation a aussi été mis en évidence lors de l'utilisation de la prégabaline pendant la grossesse. Enfin, le topiramate induirait un surrisque de trouble neuro-développementaux de type autisme et retard mental. Ces traitements nécessitent donc la prise d'une contraception en cas de prescription chez une femme en âge de procréer.
 
C'est désormais bien acté, le valproate est contre-indiqué formellement chez la femme en âge de procréer d'après l'ANSM. En cas de circonstances exceptionnelles, avec intolérance aux alternatives et indication particulière, il faudra remplir les formulaires du dossier valproate comprenant la carte de patiente, l'attestation d'information de la patiente etc...

L'ANSM a publié une lettre concernant les nouvelles conditions de prescription du valproate et de ses dérivés: prescription initiale annuelle réservée au spécialiste et après accord de soins découlant d'une information complète. Des documents prescripteurs et patients sont disponibles ici.
 
L'ANSM informe du risque d'allongement du QT avec le levetiracetam, pour que les médecins évitent de l'associer avec d'autres médicaments favorisant cette anomalie cardiaque. 

Une étude de cohorte retrouve un sur-risque d'AVC et d'infarctus chez les patients prenants des triptans (OR = 3,3), avec une prévalence d'environ 5 pour 100 000. Bien que les patients de la cohorte aient une 38 ans en moyenne, les cas concernaient notamment des patients de plus de 60 ans avec un risque cardiovasculaire élevé. Cependant difficile quand même de savoir si c'est le directement triptan qui donne l'AVC ou si c'est parce que le patient a des migraines persistantes, elles même FDR d'AVC, que le patient prend un triptan et qu'on retrouve l'association. Bref, prudence chez les patients migraineux à risque cardiovasculaire.

Ça y est enfin, les anti-Alzheimer vont être déremboursés! C'est en effet paru au journal officiel. En fait, il faudrait dire, les anti-Alzheimer actuels, parce que j'espère qu'on en trouve de nouveaux qui auront une efficacité démontrée dans les années à venir!

Cela a fait le tour de l'hexagone en quelque heures: la commission de transparence de la HAS a réévaluer les médicaments de la maladie d'Alzheimer (mémantine, donepezil, rivastigmine et galantamine) pour leur conférer un service médical rendu insuffisant, ce qui devrait conduire à leur déremboursement. Une décision logique compte tenu de leur absence de bénéfice clinique pertinent prouvé. Bien évidemment, la pathologie reste prise en charge à 100% compte tenu des aides et du suivi nécessaire au maintien de la qualité de vie des patients.

Une série de cas a retrouvé des apnées du sommeil sévères chez les patients traités par baclofène. Ainsi, 4 cas ont été déclarés comme ayant eu un SAOS sévère, disparaissant après l'arrêt du médicament. Certes, 4 cas, c'est peu pour pouvoir affirmer l'imputabilité, mais la réversibilité à l'arrêt du traitement ne peut être négligée. Dans tous les cas, les bénéfices d'un sevrage en alcool sont probablement plus important qu'un SAOS qui sera réversible à l'arrêt du traitement soit: quand le sevrage alcoolique sera obtenu et prolongé, soit en cas d'échec du traitement.
 
Des effets secondaires cardiovasculaires étaient suspectés avec les traitements du TDAH. Cette revue systématique d'études de cohortes incluant environ 4 millions de patients (enfants, adultes, adultes plus âgés) ne retrouve finalement pas de sur-risque d’arythmie, d'AVC ou d'infarctus du myocarde.

La surveillance cardiaque est indispensable pour les patients sous méthylphénidate. Le BMJ a publié un article sur cette molécule et retrouve une augmentation du risque d'infarctus et de troubles du rythme cardiaque, et ce notamment dans les 2 premiers mois de traitement qui devraient donc être particulièrement surveillés. Les risques d'AVC, d'insuffisance cardiaque et d'HTA n'étaient pas modifiés.

L'ANSM a publié un rapport sur le nirsevimab (Beyfortus). Les auteurs sont rassurant avec comme effet secondaire principalement rapporté: une faible efficacité (75% des déclarations). Les auteurs concluent à 3 signaux: 1/ un risque d'AVC (signal faible, risque sévère), 2/ un risque d’affection respiratoire post-injection de type détresse respiratoire (signale modéré, risque sévère) 3/ épisodes hypotonie-hyporéactivité (signal modéré, risque faible).
 
La HAS a publié des recommandations concernant l'ingestion de piles plates/bouton par les enfants. C'est une urgence vitale, nécessitant une prise en charge dans les 2 heures, des lésions graves (surtout œsophagiennes) pouvant apparaître après ce délai. Les facteurs de gravité sont un âge < 5 ans et une pile mesurant plus d'1,5cm. En cas de suspicion d'ingestion de pile plate (devant témoin ou suspectée devant des symptômes atypiques comme une toux, dysphagie...), il s'agit d'une urgence et l'enfant doit être adressé au SAU le plus proche pour réaliser une radiographie thoracique afin de confirmer l'ingestion, auquel cas, une fibroscopie gastrique urgente est recommandée dans un grand nombre de situations. Deux points importants: ne pas faire vomir l'enfant et maintenir l'enfant assis durant le transport (ne pas l'allonger). 
 
La HAS avait publié des recos sur l'ingestion de piles plates par les enfants, avec comme consigne principale: ne pas faire vomir et garder l'enfant assis. Cette étude sur les porcs trouve que l'ingestion de miel (et de confiture dans une moindre mesure) permettrait de réduire le pH des tissus et ainsi de diminuer la taille des lésions causées par des piles ingérées. Il n'y aura probablement pas d'essai randomisés sur des enfants alors, ces données peuvent être utiles.
 
Le Formindep s'insurge contre la recommandation de la société française d'allergologie de donner 10ml de lait 1er age aux nourrissons en allaitement maternel à risque d'atopie, dès la 1ère semaine de vie jusqu'à la diversification. En effet, il dénonce d'une part le lobby des laits en s'appuyant sur le Lancet et sur le très faible niveau de preuve des études ayant conduit à cette recommandation.
 
L'ANSM vient de restreinte la supplémentation par fluor des formulation ZymaDuo, Fluosterol et Fluorex aux enfants de plus de 6 mois. Une initiative certainement utile compte tenu des risques de surdosages en fluor. Après cet âge, le fluor apporté par les dentifrices sont normalement suffisant pour ne pas prendre le risque d'une supplémentation fluorée par voie orale chez l'enfant.

Si jamais vous étiez passé à coté de l'affaire "Uvesterol", l'ANSM suspend l'uvestérol D. Les risques étaient connus, et je ne m'étendrais pas plus dessus, certains l'ont déjà très bien fait (ici et là par exemple). L''uvesterol ADEC" reste disponible uniquement à l'hôpital, car cette supplémentation particulière reste indiquée chez l'enfant prématuré ou à risque de malabsorption de ces vitamines.

Un point "visio-vigilance" chez les enfants. Cette étude canadienne retrouve que 75% des enfants de moins de 2 ans, et 94% des moins de 3 ans dépassent les recommandations OMS d'exposition aux écrans (à savoir 1 heure par jour maximum de "high quality program").

Une étude s'est intéressée au effets secondaires sous traitement prescrit hors AMM en pédiatrie par les médecins généralistes français. Près de 40% des enfants avaient reçu un traitement hors AMM, que ce soit un problème d'indication ou de posologie. Malheureusement, on doit se débrouiller comme on peut avec les petits bouts! Point rassurant, malgré les 1,5% d'effets secondaires liées aux prescriptions hors AMM, ils n'étaient pas significativement augmentés.
 
L'ANSM informe des ruptures de stock de vitamine B12 injectables, alors pour les réserver aux patients ayant besoin d'un traitement parentéral, il est recommandé de ne pas prescrire les ampoules per os mais d'utiliser les formes en comprimés si la voie orale est choisie. 

Le NICE s'implique dans le développement durable en abordant la problématiques des inhalateurs avec gaz propulseur c'est à dire les aérosol doseurs (sprays) ou auto-déclenchés (autohaler). En effet, ils contribuent fortement à la production de gaz à effet de serre par rapport aux inhalateurs poudre sèche (turbuhaler, novolizer, diskus, ellipta, respimat)



L'ANSM revient sur le risque de pneumopathie sous corticoïdes inhalés chez les patients BPCO et le confirme suite à une réévaluation par le PRAC. L'agence rappelle la recommandation de ne pas en prescrire en monothérapie chez ces patients.
 
Les corticoïdes inhalés utilisés dans l'asthme exposent à des effets indésirables qui ont été étudiés dans cette étude de cohorte rétrospective danoise comparant 30 000 utilisateurs à  120 000 patients non exposés. Chez les utilisateurs, il y avait une augmentation significative des épisodes anxieux et des dépressions (NNH=233 patients par an), des fractures (NNH=334/an), des coronaropathies et insuffisances cardiaques (NNH= 358/an), des diabètes (NNH=435/an) et des insuffisances surrénaliennes (NNH=10 000/an). De plus, ces effets indésirables étaient dose dépendant. Enfin, les patients avec des CSI avaient un risque de mortalité plus élevé que ceux sans CSI, mais même malgré des ajustements il est très hasardeux de conclure que cette surmortalité est liée aux traitements étant donné que les patients asthmatiques les plus sévères ont un risque de mortalité plus élevé et ont également les doses de CSI les plus élevées.
 
Une revue systématique revient sur les effets indésirables des corticoïdes inhalés pris pendant plus de 1 an augmentaient le risque de pneumopathie et mycobactéries, de candidose oropharyngée et de dysphonie. Les risques de diabète et de fractures n'étaient pas clairs et apparaissaient qu'après des traitements à forte dose. Il n'y avait pas d'augmentation du risque d'hypertension ou d'insuffisance surrénalienne.

Le PRAC réévalue le rapport bénéfice/risque des corticoïdes inhalés dans la BPCO compte tenu de la majoration du risque de pneumopathie infectieuse. Affaire à suivre

Les corticoïdes inhalés peuvent avoir des effets secondaires chez l'enfant en cas de prises répétées, pouvant entrainer des troubles de croissance et des cas d'insuffisance surrénale même à faible dose.
 
Un article de l'ERJ s'est intéressé au risque cardiovasculaire des traitements comportant des LAMA dans la BPCO. Ainsi, les auteurs ont conduit une revue systématique qui retrouve que l'association LAMA+LABA et LAMA+LABA+CSI est associée à un sur-risque d'évènements cardiovasculaires par rapport à un traitement par LABA+CSI. Le NNH serait estimé à environ 200 à 300 patients par an. Cependant par rapport à un traitement de LAMA ou de LABA seul, il n'y pas d'augmentation du risque, ni par rapport à un traitement placebo. Les auteurs supposent que les LAMA et LABA augmentent aussi le risque cardiovasculaire d'où l'absence de différence et que par rapport au placebo, il y a un manque de puissance (sur 10 000 patients hein...). Un effet anti-inflammatoire des CSI qui réduiraient modérément le risque CV est également une hypothèse probable.

Une étude du JAMA internal medicine a étudié les anti cholinergiques (LAMA) et beta-2-stimulant de longue durée d'action (LABA) chez plus de 200 000 patients ayant une BPCO dans une étude cas témoin nichée dans une cohorte. Ils retrouvent une augmentation du risque relatif cardiovasculaire (infarctus, AVC ou insuffisance cardiaque) de 1,5% dans les 30 premiers jours de traitement uniquement (soit un NNH de 166 pour les LABA et 500 pour les LAMA). Cela ne remets pas en cause les bénéfices potentiels du traitements mais doit inciter à surveiller davantage les patients durant cette période d'initiation.

L'ANSM revient cette semaine sur les risques liés au Montélukast. Il s'agit notamment d'effets neuropsychiatriques (troubles du sommeils, syndromes dépressifs, trouble de l'attention...) survenant plus fréquemment chez l'enfant. Ces effets régressent à l'arrêt du traitement, mais informer des risques avant de le débuter est certainement une bonne chose.

Le Montelukast, anti-leucotriène, semble être associé à des troubles neuropsychiatriques chez les adultes et les enfants, avec des syndromes dépressifs, de l'agressivité et des cauchemars. En allant voir les RCP, ces effets indésirables sont effectivement notifiés avec même un risque rare de tentatives de suicide. Je ferais plus attention à mes quelques patients qui prennent ce traitement...

Un article du JAMA parle de l'utilisation de l'e-cigarette pendant la grossesse et retrouve trop de femme l'utilisant à ce moment là de leur vie (7%) car la nicotine peut être toxique pour le foetus en altérant le développement pulmonaire et cérébral. Ce n'est cependant pas mis en balance avec les risques du tabagisme... dommage.

Continuons avec l'e-cigarette. En effet, un article du NEJM s'est intéressé aux Evali (c'est pas un Pokémon, ça veut dire E-cigarette, or Vaping, product use–Associated Lung Injury, donc les atteintes pulmonaires liées aux e-cigarettes et au vapotage). En effet, il y a eu une augmentation des passages aux urgences pour Evali depuis début 2018, avec un pic l'été dernier, pouvant correspondre à l'annonce de risques par le CDC américain. Une autre étude retrouve un risque de développer une maladie respiratoire augmenté de 30 % chez les utilisateurs et anciens utilisateurs d'e-cigarette. Ce risque est cependant multiplié par 2,5 avec le tabac. Notons également que les utilisateurs d'e-cigarette et fumeurs actifs avaient, quant à eux, un risque multiplié par 3,3. C'est donc en faveur d'un risque moindre chez les vapoteurs exclusifs par rapport aux fumeurs pouvant encourager l'e-cigarette comme moyen de sevrage, mais l'utilisation de l'e-cigarette concomitante du tabac doit être limitée à une période de sevrage limitée puis l'e-cigarette devrait également être arrêtée compte tenu d'un sur-risque pouvant persister.

Le pneumocoque est à la une de la iatrogénie médicamenteuse. Tout d'abord, l'utilisation de la cigarette électronique augmenterait la susceptibilité de ces bactéries à coloniser les voies respiratoires. L'étude compare 11 vapoteurs versus 6 témoins non-fumeurs non-vapoteurs, donc on a pas détecté d'infection effective. Il aurait aussi été intéressant de comparer les vapoteurs et fumeurs actifs...

Le HCSP a mis à jour son rapport sur l'e-cigarette (c'est pas exactement de la pharmaco-vigilance, mais le sens y est). Il déclare que l'e-cigarette peut être considérée comme une aide pour diminuer ou arrêter le tabac. Et c'est tout ce qu'il faudra en retenir selon moi. Le reste étant inchangé, notamment sur la méconnaissance des effets indésirables au lon court et le risque d'entrée dans le tabagisme.

Dans le sevrage tabagique, il est également préférable de ne pas changer de marque de patch substituts nicotiniques lorsque le patient est équilibré, à cause des possibles variations de biodisponibilité.


L'ANSM revient sur la miansérine, antidépresseur couramment utilisé chez le sujet âgé et rappelle que son indication est bien la dépression et non les troubles du sommeil. Ses effets indésirables potentiellement graves sont des somnolences, des agranulocytoses, des hépatites, des convulsions et un risque suicidaire augmenté.
 
L'ANSM publie une nouvelle alerte de sécurité sur l'étifoxine concernant des réactions cutanées et hépatiques graves. Ainsi, ce traitement est contre indiqué en cas d'antécédent ayant déjà présenté une réaction cutanée ou une cytolyse sous étifoxine et les patients et médecins doivent être vigilants aux symptômes évocateurs de réaction provoquée par le traitement (réaction cutanée, vomissement, douleurs abdominale, ictère, diarrhées)
 
La solution buvable d'amitriptyline (Laroxyl*) va changer de conditionnement en passant d'un dispositif compte-goutte à un dispositif avec seringue gradué de 5mg en 5mg de 10 à 80mg. Cela devrait réduire les erreurs de prescription, mais les graduations semblent non adaptées, car certains patients sont soulagés à moins de 10mg, et la progression lente pour limiter les effets indésirables est parfois nécessaire par paliers inférieurs à 5mg... 
 
Un article s'est intéressé au risque de syndrome de sevrage avec les antidépresseurs. Ceux avec une demi vie courte (paroxétine, venlafaxine et duloxétine) étaient le plus à risque de syndrome de sevrage en multipliant ce risque par 2 à 3. 

L'ANSM rappelle les risques d'allongement du QT avec le citalopram et l'escitalopram. Ils sont contre-indiqués en co-prescription avec certains antibiotiques, certains anti-histaminiques, les anti-arythmiques, les neuroleptiques et les antidépresseurs tricycliques. De plus, il faudrait les éviter en cas d'infarctus du myocarde récent, d'insuffisance cardiaque et de bradycardie significative. Bref, il existe des antidépresseurs à privilégier avant d'utiliser ceux ci (cf ici)
 
Une étude basée sur la base nationale de donnée de santé taïwanaise a retrouvé un sur-risque d'arrêt cardiaque dose dépendant chez les patients traités par citalopram, avec un nombre de patients à traité pour 1 arrêt de 1113 patients par an, ce risque étant doublé en cas de co-prescription d'omeprazole.
 
De façon concordante avec ce que nous avions décrit ici,  une nouvelle étude de cohorte incluant  145 000 enfants exposés à des antidépresseurs pendant la grossesse et  3 millions d'enfants non exposés ne met pas en évidence d'association entre l'exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et la survenue de trouble du neurodéveloppement, d'autisme, de TDAH, de déficit intellectuel, de trouble du comportement ou de trouble dys.
 
Une étude publiée dans la JAMA s'est intéressée aux anti-dépresseurs pendant la grossesse. Il y a eu 500 000 enfants inclus, 10 000 enfants dont la mère prenait des antidépresseurs pendant la grossesse. Ils avaient entre 8 et 14 ans, et les auteurs ne retrouvent pas de différence entre les enfants dont la mère était sous antidépresseurs et les autres sur les capacités de langages, mais ils avaient un score significativement plus bas sur les mathématiques. Cependant,  la pertinence clinique d'une baisse de 2 points sur 100, laisse plutôt à penser qu'il n'y a pas vraiment de risque lié à la prise d'antidépresseurs pendant la grossesse sur le développement des capacités cognitives de l'enfant.

J'ai vu passer la question sur les réseaux sociaux: il y a bien une association retrouvée entre antidépresseurs IRS et malformations congénitales d'après une étude récente avec des risques relatifs de 1,17 à 1,2 selon les molécules). Mais on est sur des mégacohortes et 9 millions de naissances ont été suivies, ce qui explique la significativité des résultats (on a pas les chiffres absolus).

Parmi les IRSNA possibles pendant la grossesse, le CRAT favorise l'utilisation de la venlafaxine. Cette étude du BMJ étudie la duloxétine pendant la grossesse et retrouve qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de tératogénicité. Cependant, il y avait une augmentation légère des risques d'hémorragie de la délivrance et de malformations cardiaques.

Une étude suédoise publiée dans le BMJ se montre rassurante quant au risque de prématurité, de retard mental, d'autisme et de malformation chez les enfants dont le père était traité par antidépresseur au moment de la conception.

L'analyse de bases de pharmacovigilance a permis de retrouver, en vie réelle, une augmentation de 16 à 92% du risque d'hypertension artérielle chez les patients traités par des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
 
 Un article du JAMA Open trouve fait suspecter une interaction entre l'utilisation d'IRS et d'anticoagulants oraux (AOD et AVK). En effet, dans cette étude cas témoins, cette co-prescription serait associée à un sur-risque relatif de 33% d'hémorragies sévères par rapport à l'utilisation d'anticoagulants seuls. Ce sur-risque était maximal à 2 mois de traitement, et était présent que ce soit avec des IRS "forts" (paroxetine, fluoxetine, sertraline) ou des IRS "faibles" (citalopram, escitalopram, fluvoxamine). 

Le JAMA vient signaler une nouvelle interaction médicamenteuse avec les AOD. Cette étude de cohorte retrouve un sur-risque hémorragique et de mortalité suite à un saignement lors de l'association rivaroxaban ou apixaban avec du diltiazem pour contrôle de fréquence dans la FA par rapport à une association avec du métoprolol.

Une étude de cohorte japonaise retrouve une association entre la consommation d'antidépresseurs et le risque de diabète de type 2. Le risque diminuait après arrêt des antidépresseurs. Les habitudes de vie étant quand même plus sédentaires en cas de dépression, je ne sais pas s'il n'y a pas de gros facteurs de confusion dans cette étude bien que certains aient été pris en compte.

Les causes de troubles déficitaires de l'attention sont toujours un sujet de recherche. Un article du BMJ a étudié dans une population chinoise si la prescription d'anti-dépresseurs pendant la grossesse était associée à la survenue de ce trouble chez l'enfant. Les auteurs retrouvent une augmentation du risque de TDAH associée a la prescription d'antidépresseurs. Mais cet effet est à amoindrit par le fait que les enfant de patientes avec des troubles psychiatriques avaient le risque de TDAH augmenté même en l'absence de prise d'antidépresseur chez la mère. Si jamais une relation causale était responsable de cette association, les auteurs concluent que la taille d'effet serait probablement plus faible que ce que rapportent d'autres études.

L'ANSM revient sur les risques des antidépresseurs pendant la grossesse. Il semblerait que l'utilisation des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (et de la noradrénaline) expose le foetus à un risque d'hypertension de l'artère pulmonaire et augmente le risque de trouble neuro-développementaux comme l'autisme chez l'enfant.

Une étude Canadienne a observé les prescriptions d'antidépresseurs en soins primaire. L'article retrouve que seulement 55% des antidépresseurs (essentiellement inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) sont prescrit pour troubles dépressif. Près de 20% le sont pour l'anxiété, 10% pour les troubles du sommeil et 6% pour des douleurs (à 75% des tricycliques dans cette dernière indication). Il y avait quand même 30% de prescription hors AMM, et surtout dans le traitement de l'insomnie...

L'utilisation d'antidépresseurs et le risque cardiovasculaire ont été étudiés dans le BMJ. L'étude de cohorte n'a pas retrouvé globalement d'association entre infarctus et antidépresseurs (quelque soit la classe). Cependant, l'utilisation de fluoxetine a diminué le risque d'infarctus. Quand on sait que la dépression est considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire, il n'est pas illogique d'avoir ce résultat avec un antidépresseur efficace (ce qui n'est pas le résultat avec d'autres, comme la lofepramine qui augmentait le risque). Il n'y avait pas d'association avec le risque d'AVC, cependant, un traitement par citalopram, escitalopram et tricyclique augmentait le risque de fibrillation auriculaire, contrairement à la fluoxetine qui le diminuait.

La grossesse et l'autisme sont au cœur de nombreuses études. Après avoir retrouvé une association entre autisme et diabète gestationnel, autisme et paracétamol durant la grossesse, c'est au tour des antidépresseurs utilisés pendant les 2eme et 3eme trimestres de grossesse d'être associés à un risque d'autisme en le multipliant par 1,87!
 
Parfois, dans les dépressions résistantes, on voit des antipsychotiques co-prescrits aux antidépresseurs, peut être pour leur effet thymorégulateur si on suspecte un trouble bipolaire. Une étude retrouve une surmortalité chez ces patients avec antipsychotiques + antidépresseurs par rapport aux patients ayant 2 antidépresseurs (mais on avait déjà dit qu'il n'y avait pas de bénéfice clair à mettre un 2ème antidépresseur)

Une étude du BMJ a retrouvé une surmortalité chez les patients utilisant de l'haldopéridol par rapport aux autres antipsychotiques aytpiques (risperidone, olanzapine et quiétiapine), dans les 7 jours premiers jours d'utilisation chez ceux ayant un antécédent d'infarctus du myocarde (number need to harm = 166).
 
Un article du Lancet retrouve que l'utilisation d'antipsychotiques hyperprolactinémiant pendant plus de 5 ans était associé à une augmentation du risque de cancer du sein, mais il n'y avait pas d'augmentation du risque pour les non hyperprolactinémiants (clozapine, quetiapine, aripiprazole). Les auteurs suggèrent un monitoring de la prolactinémie. Cependant, compte tenu de la faible participation aux dépistages des patients atteints de pathologie psychiatrique, il est probable qu'avoir un suivi régulier soit déjà une 1ère étape importante chez les patients ayant un surrisque de cancer du sein lié aux antipsychotiques hyperprolactinémiants.

Un article de cohorte rétrospective publié dans Annals of internal medicine a comparé la sécurité de différents antipsychotiques. Elle concerne les patients de plus de 65 ans sans troubles psychiatriques pour lesquels un antipsychotique a été prescrit dans les suites d'une chirurgie majeure notamment pour "délire post opératoire". Il n'y avait pas de différence de mortalité hospitalière, d'arythmie cardiaque, de pneumonie ou d'AVC/AIT entre la quétiapine, haldopéridol, olanzapine et risperidone.
 
Le BMJ revient sur les risques des antipsychotiques chez les patients atteints de démence. Une cohorte a permis d'apparier  35 000 patients sous antipsychotiques avec des patients non utilisateurs. Les utilisateurs avaient un risque augmenté de pneumopathies (NNH= 9 à 3 mois et  15 à 2 ans), d'insuffisance rénale (NNH= 35 et 84), de fractures (NNH= 40 et 45), d'évènements thrombo-emboliques (NNH= 107 et 167), d'AVC (NNH= 29 et 41), d'infarctus du myocarde (NNH= 167 et 254) et d'insuffisance cardiaque (NNH= 63 et 166)! Ces risques sont donc particulièrement plus élevés durant les 3 premiers mois de traitement.

Un nouvel article rappelle l'impact des neuroleptiques chez les patients âgés. Ils sont trop souvent prescrits pour des troubles du comportements chez les patients âgés. Or cette étude retrouve une baisse des troubles du comportements lorsque les doses de neuroleptiques étaient diminuées... L'amélioration portait surtout sur le sommeil et les déambulations ainsi que sur l'agitation des patients.

Peu utilisé en primo-prescription par les médecins généralistes, il est tout de même important de savoir que l'aripiprazole a fait l'objet d'une note de l'ANSM rappelant ses indications et surtout le risque suicidaire qui lui est associé.

Le BMJ a publié une étude de cohorte sur près de 8 millions de patients dont 70 000 traité par varenicline entre 2006 et 2009. Cette étude ne retrouve, qu'une augmentation de l'anxiété et des troubles de l’humeur, sans augmentation des suicides. Leur analyse était une analyse intra-sujet (within person) qui consiste a prendre le sujet comme propre témoin selon les période de traitement et de non traitement (et ainsi diminuer la variance de l'échantillon). Lors de l'analyse plus classique de la cohorte avec ajustement sur l'age et le sexe, il y avait tout de même une multiplication par 4 des comportement suicidaires, par 2 des actes criminels, par 1,5 des accidents de transport et par 2,8 de nouveau troubles psychiatriques. Une belle étude de cohorte qui ne retrouve pas les effets secondaires connus du médicament, ça laisse quand même perplexe . A priori pourtant, il n'y avait pas de gros conflits d’intérêt, mais il est probable que la méthodologie "intra-sujet", peu courante aide à publier...

L'agence américaine du médicament (FDA) a émis un avertissement sur la varenicline. Il concerne cette fois si le risque de crise convulsive et une plus faible tolérance à l'alcool. Des raisons supplémentaires de ne pas l'utiliser dans le sevrage tabagique.

L'ANSM a saisi l'EMA pour réévaluer l'association naltrexone/bupropion qui a pour indication le traitement de l'obésité, donc la balance semble plutôt défavorable. Malheureusement, si un traitement miracle de l'obésité existait, ça se saurait...



A compter du 10 avril 2017, le Zolpidem devra être prescrit pour une durée de 28 jours maximum sur ordonnance sécurisée, avec chevauchement d'ordonnances interdit.

Pour commencer, la nouvelle mesure qui sera effective dès le 10 avril concerne la prescription du Zolpidem. En effet, bien que non stupéfiant, il sera soumis aux mêmes règles de prescription (hormis le fractionnement hebdomadaire de délivrance). Étonnamment, son cousin le Zopiclone semble pour le moment passer au travers....

D'abord, la baisse du remboursement des hypnotiques dont le taux passe de 65% à 15% pour les molécules suivantes: lorazepam, zopiclone, zolpidem, lormetazepam, temazepam, estazolam et nitrazepam, à partir du 1er décembre 2014.

L'utilisation d'IPDE-5 pour les troubles de l'érection de façon prolongée ont une augmentation du risque relatif de décollement rétinien, de neuropathie optique et d'occlusion vasculaire de la rétine de 85% soit un risque absolu de 1,6/1000 patients par an.

 Un article s'est intéressé aux effets de la prise d'inhibiteurs de phosphodiesthérase-5 (IPDE-5) associés à la prise de dérivés nitrés oraux dans le cadre de coronaropathie. Pour rappel, c'est considéré comme une contre-indication dans l'AMM. Les prescriptions sont d'IPDE-5 sont passées de 1 patient pour 100 avec nitrés par an en 2000 à 20 patients pour 100 en 2018. Il n'y avait cependant pas d'augmentation du risque d'infarctus, d'AVC, de syncope, d'arrêt cardiaque, de choc ou d'effets iatrogènes chez les patients avec cette co-prescription, ce qui est plutôt rassurant. 

Chez les patients avec hypogonadisme, une revue du Lancet ne retrouve pas de sur-risque cardiovasculaire lié au traitement par testostérone par rapport aux patients traités par un placebo, mais la durée de suivi était inférieure à 1 an, ce qui laisse de grandes incertitudes au final.

L'ANSM revient sur l'androswitch masculin, anneau en silicone à visée contraceptive. Comme pour le DIU ballerine, la norme CE n'est plus possible et la commercialisation suspendue en l'absence de données suffisantes sur la sécurité, avec notamment un risque de sténose de l'urètre. Il est conseillé de ne pas entamer de projet de grossesse dans les 6 mois après son utilisation après quoi il est conseillé de réaliser un spermogramme.

Un article du BMJ étudie les conséquences à 3 mois de la prescriptions d'alpha-bloquants, dans les troubles prostatiques. L'étude retrouve une augmentation de 14% des chutes, de 16% des fractures, ainsi que des hypotension orthostatiques de 80% et traumatismes crâniens de 15%!
 
Concernant le Finasteride et les inhibiteurs de 5 alfa réductase, dont j'ai déjà parlé quelques fois ici, c'est son effet abaissant le PSA qui est décrié dans cette étude de cohorte du JAMA internal medicine. En effet, parmi 80 000 avec un cancer de la prostate, les patients avec finastéride avaient un retard diagnostic, des cancers de prostate à un stade plus avancé et une mortalité spécifique et globale augmentée. Certes, cette étude rappelle que les inhibiteurs de 5 alfa réductase ne sont pas des super traitements, mais elle repose la question du dépistage, puisque la mortalité serait plus faible avec un diagnostic plus précoce (ça rejoint un peu cette étude là). Mais on reste dans l'étude observationnelle.
 
L'ANSM revient encore une fois sur les inhibiteurs de 5-alpha réductase (finasteride et dutasteride) et alerte sur les risques de troubles psychiatriques et des fonctions sexuelles. L'Agence insiste sur la nécessité de déclarer à la pharmacovigilance ces effets indésirables s'ils survenaient.
 
Voilà que l’ANSM émet une alerte sur le risque de dépression et d’idées suicidaires sous finasteride. L’ANSM recommande un arrêt du traitement en cas de ces symptômes psychiatriques. Étonnant que l’information ait été limitée au finastéride et pas à l’ensemble des inhibiteurs de la 5 alpha réducatase.
Le JAMA internal medicine a publié un article sur les inhibiteurs de la 5 alpha réductase (comme le finastéride, si c'est plus parlant). Ces traitements pourraient être associés à une augmentation des syndromes dépressifs, durant les 12-18 premiers mois mais sans augmentation significative du nombre de suicides. Il semble néanmoins nécessaire de surveiller le moral des patients traités.
Pour commencer , un peu de pharmaco-vigilance. A propos des produits dérivés de la testostérone, une alerte avait été lancée sur le risque cardio-vasculaire. Une revue des données par le PRAC (Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) n'a finalement pas confirmé l'augmentation . Il n'y avait finalement pas non plus d'augmentation du risque de cancer de prostate chez les patients traités pour hypogonadisme. Concernant le Valproate, compte tenu des effets tératogènes et neurologiques pendant la grossesse, sont utilisation doit être évitée chez les filles et femmes en âge de procréer.


Histoire de s'y perdre un peu, un article parle des méthodes utilisées pour adapter les posologies à l'insuffisance rénale. C'est généralement la formule de Cockroft qui est utilisée, alors que la définition repose maintenant sur la CKD-EPI, donc il faudrait utiliser la formule de Cockroft pour être plus proche des études. Sauf que la standardisation de la mesure de la créatinine pour calculer la CKD-EPI fait que la mesure n'est pas forcément adaptable pour calculer la formule de Cockroft. Mais comme souvent la formule utilisée n'est pas notée, autant faire avec la CKD-EPI.

Le JAMA internal medicine revient sur les très faibles preuves d'efficacité des résines échangeuses d'ions dans le cadre des hyperkaliémies (Kayexalate* ou autre), en particulier: il n'y a pas d'essai contrôlé randomisé. En revanche, des risques sont mis en évidence, notamment gastro-intestinaux. Cette étude retrouve en effet un sur-risque d'hospitalisation pour ischémie et de thrombose intestinale (0,2 % versus 0,1 % à 30 jours, c'est pas hyper-fréquent quand même). Pour mémoire: il y a une interaction majeure entre le kayexalate et le macrogol, donc attention!

Dans une étude de cohorte rétrospective, le JAMA met en évidence un sur-risque d'encéphalopathies chez les patients insuffisants rénaux traités par baclofène à dose supérieure à 20mg/jour.

Un article s'est intéressé à l'hyperhydratation des patients avec maladie rénale chronique (DGF< 60ml/min) avant un scanner injecté. Les auteurs ne retrouvent pas de réduction significative des dégradations de fonction rénale en l'absence d'hydratation. (Pour mémoire, on avait parlé metformine et TDM injecté ici)

Concernant les patients diabétiques sous metformine nécessitant un injection de produits de contraste en radiologie, il n'est pas recommandé d'arrêter ce traitement si le DFG est >30ml/min . Si le DFG est inférieur à 30 ou que le patient a une insuffisance rénale aigüe (ou que l'examen est une artériographie), la metformine est à arrêter jusqu'à au moins 48heures, délai du contrôle de la fonction rénale préalable à la reprise du traitement si le DFG n'a pas sensiblement varié. (merci à @RadioactiveJib pour ses lumières sur le texte). [NB: si le DFG est < 30ml/min, pourquoi la metformine n'a-t-elle pas été arrêtée avant!]

Un article du JAMA internal medicine a évalué le risque des injections de gadolinium lors des IRM chez les patients avec insuffisance rénale sévère. Les auteurs retrouvent un risque de fibrose systémique néphrogénique d'environ 0,07%, ce qui ne justifie pas donc pas d'éviter l'injection de ce produit de contraste.


 L'ANSM aborde le sujet des risques de malformation chez les enfants exposés à l'hydroxychloroquine pendant la grossesse. En effet, une étude retrouve une multiplication de ce risque par  1,5 soit un NNH de 50 patientes. Bref, pas d’hydroxychloroquine pendant la grossesse (sauf rares situations de maladies chroniques). Ils recommandent l'utilisation d'une contraception en parallèle de sa prescription chez les femmes en âge de procréer.
 
La FDA a autorisé des préservatifs avec comme indication spécifique, la prévention des IST lors de rapports sexuels anaux, avec un taux d'échec de 0.68% (1.89% pour les rapports vaginaux, mais on n'a pas de comparaison avec les préservatifs classiques). Les autres préservatifs peuvent toujours être utilisés bien évidement pour les rapports anaux et vaginaux.
 
Un article parlant de la prescription des génériques en posant différentes questions: l'utilisation des génériques, les différences d'efficacité avec le princeps, l'impact des génériques sur l'observance, quelles sont les barrières à leur utilisation et comment réduire les coûts grâce aux génériques. Chaque point est abordé avec une courte revue de littérature. L'article se place en contexte américain mais est tout de même intéressant.

La plupart des études incluent des patients sur-sélectionnés pour démontrer l'efficacité des traitements. Dans la "vrai vie", il n'est pas rare d'avoir des patients multimorbides nécessitant donc de nombreux traitements. Une étude publiée dans le BMJ a étudié l'effet des traitements chez les patients avec plusieurs pathologies chroniques. Les médicaments cardio-vasculaires ont diminué la mortalité chez ces patients (beta-bloquants, IEC/ARAII, inhibiteurs calciques, warfarine et statines dans leurs indications). Les IRS, la metformine et le clopidogrel n'ont pas réussi a obtenir le même effet.

La campagne "Choosing Wisely" avait été mise en place pour favoriser des pratiques avec une balance bénéfice/risque clairement établie, et pour améliorer les soins dispensés aux patients. Les principaux points étaient: la prescription d'imagerie cérébrale pour des céphalées, l'imagerie cardiaque sans facteur de risque cardio, l'imagerie lombaire dans la lombalgie sans signe d'alerte, la radio pulmonaire péri-opératoire sans argument, le frottis cervico-utérin avant 30 ans, la prescription d'AINS chez des patients avec HTA, insuffisance cardiaque ou rénale, et la prescription d'antibiotiques dans la sinusite aigue. Malheureusement, seules les prescription d'imagerie pour céphalée et d'imagerie cardiaque ont diminué.
 
L'Académie de médecine a publié un avis sur le CBD (cannabidiol), non addictif et de plus en plus utilisé pour des troubles du sommeil, anxiété, douleurs, sevrage en cannabis, alors que la seule efficacité démontrée est en traitement adjuvant d’épilepsies pharmaco-résistantes. Parmi les effets indésirables, on trouve des troubles digestifs, une hépatotoxicité, la somnolence et la fatigue. Les auteurs préconisent un avis médical pour des doses > 50mg/j, notamment pour évaluer les interactions médicamenteuses. 

Après son évaluation dans les douleurs (cf ici),  le BMJ a publié une revue concernant la balance bénéfice/risque des cannabinoïdes médicaux de façon plus large grâce a une revue systématique intégrant 101 méta-analyses. De façon générale, chez des patients atteints de troubles douloureux ou de diverses pathologies (sclérose en plaques, douleur chronique, maladies inflammatoires de l'intestin et médecine palliative), les cannabinoïdes médicaux améliorent les nausées et vomissements, la douleur (-30%), la spasticité et parfois la qualité de vie. Cependant, ils augmentent les troubles du système nerveux central (x3), les troubles psychologiques (x3), les troubles visuels (x3), les troubles digestifs non spécifiques et la somnolence. De plus, le cannabidiol a un effet anti-épileptique (-50% de crises) mais augmente le risque de pneumopathie, de somnolence et de troubles digestifs. En population générale, les cannabinoïdes augmentent les accidents de voiture (+20%), les symptômes psychotiques (x5) et plus globalement les symptômes psychiatriques (x7) mais diminuent la sensation douloureuse et le sentiment de déplaisir. Chez la femme enceinte, des RCIU et des troubles néonataux ont été retrouvés. Au total, les cannabinoïdes sont dangereux en l'absence de maladie ou en cas de trouble psychiatrique, mais peuvent avoir leur utilité dans certaines maladies douloureuses et l'épilepsie au prix d'effets indésirables non négligeables.

Le NICE a émis des recommandations sur l'utilisation de médicaments à base de cannabis à usage thérapeutique. Selon l'organisme britannique, les usages recommandés concernant les nausées et vomissements sous chimiothérapie et la spasticité mais pas les douleurs chroniques.
 
Dans une étude de cohorte américaine incluant 300 000 grossesses, une consommation de cannabis par la mère pendant la grossesse a été retrouvée chez 6.3% femmes au 1er trimestre. Cette consommation était associée à de l'HTA gravidique, des pré-éclampsies, des anomalies de prise de poids (hypotrophie ou macrosomie) et des décollements placentaires. 

L'ANSES a publié une recommandation de précaution dans l'utilisation des compléments alimentaires comportant de la mélatonine en cas de maladies chroniques. En effets, la mélatonine est disponible à des doses proches de celles dans les médicaments et des cas de céphalées, vertiges, tremblements, migraines, somnolence et troubles digestifs auraient été signalés.

Je parlerai bien sur du rapport de la HAS sur l'homéopathie, puis que l'institution a conclu, sans grande surprise que ces traitements n'avaient pas fait preuve de leur efficacité pour pouvoir être remboursés.

Un article qui a déjà pas mal tourné sur internet: l'académie des sciences européenne déclare que l'homéopathie n'a pas d'effets supérieur au placébo, bien que les patients en prenant peuvent ressentir un bénéfice grâce à cet effet. Alors, on dérembourse?

Parlons homéopathie. J'avoue ne pas m'opposer à laisser les patients prendre du sucre en pastille, mais seulement quand les traitements que je leur propose se révèlent inefficaces ou non nécessaire pour diverses pathologies bénignes. Encore faut il qu'ils me demandent mon avis, car bien souvent, les patients trouvent eux même le chemin vers un médecin qui prescrira ce qu'ils souhaitent. Les autorités de santé australiennes ont opté pour un point de vue plus rigide qui va dans le même sens, en déclarant que "l'homéopathie ne devrait pas être utiliser pour traiter des pathologies chroniques, grave ou pouvant devenir graves [...] pour ne pas retarder la mise en place de traitements d'efficacité et de sécurité prouvée."

Dans la catégorie des thérapeutiques indirectement dangereuses, une étude a évalué la mortalité des patients traités par médecines alternatives à la place de traitements conventionnels dans le cadre de cancer. Après 5,5 ans de suivi en moyenne, la mortalité par cancer était multipliée par 2,5 dans le groupe de médecine alternative pour "tout cancer" et par près de 6 lorsque les auteurs s'intéressaient au cancer du sein.

L’ANSM a publié un document relatif au bon usage des médicaments pendant l’été. La fiche reprend les conseils à donner aux patients et comporte des tableaux pour repérer les médicaments à surveiller. Un conseil qu’on (je ?) ne donne pas souvent aux patients : le paracetamol ne doit pas être utilisé en cas de coup de chaleur ! (ça parait bête mais, visiblement, ce n’est pas rare…)

Côté radio-vigilance, un tableau intéressant comparant les doses de radiation reçues par examen avec le temps nécessaire pour recevoir la même dose d’irradiation naturelle. Quelques exemples : une radiographie thoracique : 10 jours, un TDM abdomino-pelvien sans puis avec injection : 7 ans !

Ce n'est pas souvent mais l'ANSM suspend l'AMM d'une série de génériques pour une anomalie dans les essais de bioéquivalence en Inde et concernant de l'hydroxyzine et du perindopril/indapamide. Ce document dit aussi que Sanofi, Sandoz, Mylan, Biogaran, Teva, Arrow et Cristers fabriquent leur hydroxyzine au même endroit ; donc générique ou princeps ne doivent pas être très différents quelque soit la marque.

Prescrire dirait "enfin"! Les solutions d'acide hyaluronique pour injections articulaires vont être déremboursées. BigPharma n'a donc plus grand chose à se mettre sous la dent concernant l'arthrose.

Commençons par un article du JAMA qui permette de faire une piqure de rappel sur les principales classes de médicaments responsables de iatrogénie médicamenteuse en services d'urgences: les anticoagulants, les antibiotiques, les antidiabétiques et les dérivés morphiniques. Ce qui implique d'informer les patients des risques et de les surveiller plus que les autres.

Outre atlantique, les américains s'interrogent enfin sur les effets indésirables liés aux compléments alimentaires notamment ceux utilisés a visée amaigrissante. L'étude du NEJM estime à plus de 23 000 le nombre de passages aux urgences liés à ces produits, ce qui sous estime certainement l'ampleur du désastre étant donné que certains (la plupart?) consultent en ville et ne vont pas forcément aux urgences. Près de 10% de ces passages aux urgences se concluaient par une hospitalisation! Bref, le sport c'est moins risque pour un effet qui ne sera pas pire. 
 
Pour réduire le risque de surdosage de colchicine, l'ANSM approuve les recommandations des sociétés savantes et réduit la posologie recommandée à : 1mg suivi une heure plus tard de 0,5mg le 1er jour, puis 0,5mg x 2-3/jour les jours suivants. En cas de traitement préventif (comme lors de l'introduction d'un hypo-uricémiant), l'ANSM recommande 0,5 à 1mg par jour.
 
L'ANSM a republié une alerte sur la colchicine. Les auteurs rappellent que la posologie recommandée avait été abaissée en 2016 (2mg pendant 3 jours, puis 1mg/j), qu'elle ne soit pas être associée à des macrolides (sauf spiramycine) ou à la pristinamycine, qu'elle est contre-indiquée si DFG < 30ml/min, et qu'il est nécessaire de baisser ou d'interrompre le traitement en cas de diarrhées ou de vomissements (on se demande donc pourquoi le colchimax* est toujours en vente...)

L'ANSM revient sur les posologies de colchicine pour limiter le risque de surdosage. L'agence rappelle qu'il est recommandé de ne donner que 2mg les 3 premiers jours de traitement suivi de 1mg par jour, plutôt que 3mg le premier jour, 2mg les deux suivants et 1mg par la suite.

La Diacéréine, dont le bénéfice n'est pas démontré, se voit désormais "non recommandée" chez les patients de plus de 65 ans par l'ANSM. Un bon début pour un. Encore insuffisant diraient les puristes.

Il était temps. La glucosamine va être déremboursée au premier mars 2015. Des effets indésirables bien supérieurs au bénéfices prouvés justifient cette décision.

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